伊利諾伊大學厄巴納-香檳分校的研究人員與杜克大學和Chan Zuckerberg Biohub芝加哥分部的合作者在一項新研究中指出，過量飲酒會使肝細胞陷入功能狀態與再生狀態之間的"中間地帶"，從而破壞肝臟獨特的再生能力，即使患者已經停止飲酒。
研究人員發現，這種中間狀態是炎症干擾蛋白質製造過程中RNA剪接的結果，這為科學家探索這種致命疾病的新治療途徑提供了可能。 研究人員已在《自然通訊》雜誌上發表了他們的發現。
肝臟在受損或部分切除后具有顯著的自我再生能力。 然而，在酒精相關肝病患者中，肝臟會喪失這種能力——這是全球肝病相關死亡的主要原因，每年導致約300萬人死亡。
"我們知道，在酒精性肝炎和肝硬化患者中，即使患者已經停止飲酒，肝臟功能也會停止，再生能力也會喪失，但我們不知道原因，"共同領導該研究的伊利諾伊大學生物化學教授卡爾索特拉（Auinash Kalsotra）表示，"當患者發展到這些疾病的肝衰竭階段時，唯一真正能救命的治療方法就是肝移植。 但如果我們理解了這些肝臟為何會衰竭，或許我們就能進行干預。 "
卡爾索特拉和迪爾（Anna Mae Diehl）的研究團隊一直致力於研究肝臟再生的分子和細胞基礎。 在過去五年中，他們發現為了再生，肝細胞會重新程式設計其基因表達，退化為類似胎兒的前體細胞，增殖后再逆轉這一過程，重新變為成熟的有功能細胞。 掌握了這一知識后，研究團隊開始探究這些機制在酒精相關肝病中是如何被破壞的。
研究人員比較了健康肝臟樣本與來自約翰霍普金斯大學醫院的酒精相關肝炎或肝硬化肝臟樣本，這些樣本是通過美國國家酒精濫用與酒精中毒研究所（隸屬於美國國立衛生研究院）支援的一項倡議獲取的。
研究人員在病變肝臟中首先注意到的是，儘管受損細胞已經開始向再生狀態轉變的過程，但它們並未完成這一過程，而是停留在過渡性的中間狀態。
"這些細胞既不是有功能的成年細胞，也不是具有增殖能力的前體細胞。 由於它們無法正常運作，剩餘細胞承受的壓力越來越大。 因此，它們試圖再生，但最終都陷入這種無效果的准前體細胞狀態，這正是導致肝衰竭的原因，"該研究的共同第一作者、伊利諾伊大學研究生烏拉斯·琴巴齊（Ullas Chembazhi）和蘇山特·邦魯（Sushant Bangru）表示。
為了弄清楚細胞為何會陷入這種狀態
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，研究團隊調查了肝細胞正在製造哪些蛋白質，以及將蛋白質製造指令從DNA傳遞到細胞蛋白質構建機制的RNA分子。
雖然大多數研究僅關注細胞中RNA或蛋白質的總量，但卡爾索特拉的研究團隊使用深度RNA測序技術和計算分析，專注於RNA片段的剪接過程——這是將遺傳指令的不同部分拼接在一起以製造蛋白質的關鍵步驟。
"在比較樣本時，我們發現酒精相關肝病中RNA在數千個基因上普遍發生錯誤剪接，這影響了蛋白質的主要功能，"同時也是伊利諾伊大學Carl R. Woese基因組生物學研究所成員的卡爾索特拉表示。
研究人員發現了一個可能導致RNA錯誤剪接的因素：酒精損傷的肝細胞缺乏ESRP2蛋白，這種蛋白負責與RNA結合並進行正確的剪接。
"蛋白質在細胞中的特定位置發揮功能，這是由蛋白質內的序列引導到該特定位置的。 我們發現，在許多情況下，決定蛋白質在細胞內定位的序列發生了錯誤剪接。 這就是為什麼我們進行多種分析如此重要，「同時也是Chan Zuckerberg Biohub芝加哥分部成員的卡爾索特拉表示。 "RNA和蛋白質的總量相同，但蛋白質不在正確的位置發揮作用。 由於錯誤剪接，肝臟有效再生所需的關鍵蛋白質被困在細胞質中，而它們本應位於細胞核內。 "
為了驗證ESRP2缺乏可能是罪魁禍首，研究人員研究了沒有產生ESRP2基因的小鼠。 這些小鼠表現出與晚期酒精性肝炎患者相似的肝損傷和再生失敗。
但為什麼酒精性肝炎患者的肝細胞中缺少ESRP2？ 經調查，研究人員發現，被酒精處理損傷的肝組織吸引而來的肝支持細胞和免疫細胞釋放了大量炎症因數和生長因數。 這些因數抑制了ESRP2的產生和活性。體愛飛機杯 (https://lion19.com/product-category/outman/12) 陰蒂高潮液 (https://lion19.com/product-category/outwoman/19) 陰莖增大藥 (https://lion19.com/product-category/man/6) 陰莖增大膏 (https://lion19.com/product-category/outman/9) 陰莖增大器 (https://lion19.com/product-category/outman/10) 速效雙效藥 (https://lion19.com/product-category/man/4) 速效持久藥 (https://lion19.com/product-category/man/3) 速效勃起藥 (https://lion19.com/product-category/man/2) 迷情型藥 (https://lion19.com/product-category/woman/14) 費洛蒙香水 (https://lion19.com/product-category/outwoman/21) 聽話型乖乖水 (https://lion19.com/product-category/woman/17) 男性用藥 (https://lion19.com/product-category/man) 男性外抹藥 (https://lion19.com/product-category/outman) 淫汁水 (https://lion19.com/product-category/woman/18) 昏睡藥 (https://lion19.com/product-category/woman/15) 持久延時液 (https://lion19.com/product-category/outman/7) 女性春藥 (https://lion19.com/product-category/woman) 女性外塗 (https://lion19.com/product-category/outwoman) 失憶型藥 (https://lion19.com/product-category/woman/16) 增慾按摩油 (https://lion19.com/product-category/outwoman/22) 增慾催情藥 (https://lion19.com/product-category/man/1) 口交潤滑液 (https://lion19.com/product-category/outman/11) 印度神油液 (https://lion19.com/product-category/outman/8) 催情藥 (https://lion19.com/product-category/woman/13) 保養增強藥 (https://lion19.com/product-category/man/5) 乳頭刺激液 (https://lion19.com/product-category/outwoman/20)
為了驗證這一發現，研究人員用一種能抑制促炎因數受體的分子處理肝細胞培養物。 ESRP2水平恢復，剪接活性得到糾正，這表明該通路可能成為治療靶點。
"我希望這些發現能成為未來臨床研究的起點。 我們可以利用這些錯誤剪接的RNA作為診斷標誌物，或者開發能夠抑制炎症的治療方法。 如果我們能夠糾正剪接缺陷，那麼或許我們就能改善恢復過程並修復受損肝臟，"卡爾索特拉表示。
研究團隊還包括伊利諾伊大學生物化學研究生迪普塔努·達斯（Diptatanu Das）和蘇巴希斯·納圖阿（Subhashis Natua）; 伊利諾伊大學本科生凱特琳·圖希爾（Katelyn Toohill）、伊希塔·普爾瓦爾（Ishita Purwar）和阿努普羅瓦·博米克（Anuprova Bhowmik）; 約翰霍普金斯大學醫學院的布蘭登·派弗（Brandon Peiffer）和趙利·孫（Zhaoli Sun）; 西北大學的奧蕾莉亞·萊奧娜（Aurelia Leona）和約格什·戈亞爾（Yogesh Goyal）; 以及杜克大學醫學院的拉傑什·杜塔（Rajesh Dutta）。
這項工作得到了美國國立衛生研究院、Chan-Zuckerberg Biohub芝加哥分部、杜克捐贈基金和肌肉萎縮症協會的支援。
美國國立衛生研究院通過以下資助項目支援了這項工作：R01-AA010154、R01-HL126845、R21-HD104039、R01-AA010154、5R01-DK077794、1R56-DK1343340和R24 AA025017。
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