類風濕性關節炎（RA）患者常因晨僵難以上床，更難以到專科醫院複診或參與研究。 這種疾病影響美國150萬人和全球1800萬人，目前尚無治癒方法。 洛克菲勒大學分子神經腫瘤學實驗室的醫師科學家Dana Orange對此深有體會，她同時在特殊外科醫院炎症性關節炎中心開展臨床工作。
當發現患者身體限制阻礙研究時，Orange開發了居家指尖采血RNA測序技術。 這項突破性方法揭示了重要發現：為何常見藥物對許多患者無效，以及牙科健康與疾病之間的意外關聯。 研究進一步定位了發作前出現的數百個基因表達變化，這些洞察可能同樣適用於骨關節炎等關聯疾病。
我們與擔任洛克菲勒Chapman Perelman臨床研究副教授的Orange探討了她的研究如何幫助預測發作、提供精準藥物靶點，並在癥狀出現前實施有效干預。
類風濕性關節炎病因是什麼？
由遺傳和環境因素共同導致。 約30%風險來自遺傳因素，相關基因主要與免疫系統識別和應答自身組織的方式有關。 環境因素中，流行病學研究顯示吸入毒素是最大風險因素，其中吸煙關聯最明確。 空氣污染、煤塵和二氧化矽顆粒暴露也很常見，這提示免疫系統的初始損傷發生在口腔和肺部黏膜屏障。
哪些人最易患病？
絕經前女性佔比約70%，男女比例為4：1，絕經後降至2：1。 這表明存在激素成分差異，我們的團隊正在解析性別差異。
研究最大挑戰是什麼？
理解和預測發作。 發作通常漸進發生，時間因人而異，可能持續數天至數周。 我設計的居家檢測部分用於尋找發作前後的分子變化。 我們收集了數百個樣本，包括發作期和非發作期，從而比較基因表達。
有哪些發現？
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我們在發作前1-2周發現顯著的基因表達變化，令人意外的是這些變化與通常構建組織架構的細胞相關。 在血液中發現結構性細胞實屬意外。
這引導我們發現適應性免疫細胞中的B細胞被啟動后，出現了一組稱為前炎症間質細胞（PRIME）的結構性細胞。 這些細胞在發作前1-2周聚集於血液中，最終遷移至關節滑膜組織引發炎症。
PRIME細胞能否預測發作？
這是有潛力的生物標誌物。 不僅適用於類風濕性關節炎，也可能用於銀屑病關節炎、炎症性腸病、狼瘡和多發性硬化等波動性疾病。 銀屑病關節炎和炎症性腸病患者血液中也存在擴增的PRIME細胞群體。
此外，我們通過研究發現牙周病患者的口腔細菌入血會觸發類風濕性關節炎炎症。 參與者在睡前（可能刷牙時）進行指尖采血，我們推測刷牙使口腔細菌進入血液。 已知同時患有牙周病和類風濕性關節炎的患者對RA治療止痛效果差，但原因不明。
深入研究發現，口腔細菌與關節炎自身抗體靶向的蛋白質發生相似的氨基酸轉變，這會啟動免疫系統攻擊。 當免疫系統遇到細菌時開始攻擊，但最終轉向攻擊自身蛋白質引發發作。 這提示某些患者通過牙齦治療可能預防發作。
這一發現開闢了新的研究方向。 我們正與英國紐卡斯爾大學合作，驗證停葯后血液存在口腔細菌的患者是否更易發作，並通過縱向血液樣本觀察發作時的血液變化，尋找可持續緩解的基線生物標誌物。
研究還揭示了為何約20%的RA患者對消炎藥無效？
這是意外發現。 通過手術組織樣本研究發現，這部分患者根本沒有炎症組織。
相反，他們的關節組織成纖維細胞滋養痛覺神經元。 這解釋了消炎藥為何對這些患者無效，而這些藥物年費可達7萬美元。 對醫生而言，這些患者與炎症患者的關節腫脹和壓痛表現完全相同，但疼痛原因截然不同。
我們正在研究不同類型的痛覺神經，以確定可作為神經阻滯劑精準靶點的神經類型。 存在多種神經類型，我們不想阻斷告知關節空間位置或警示損傷的神經。
有哪些替代疗法？
类固醇可能有效，但其对免疫系统的多重影响机制尚未完全阐明。我们正试图发现患者对类固醇治疗反应改善时的变化，并研究滑膜液特征是否可预测治疗反应。
我们正在进行加速药物合作计划，通过单细胞RNA测序滑膜组织样本深入理解疾病过程关键环节。同时研究炎症期间关节组织神经支配变化与局部细胞基因表达的相关性。这一挑战困难重重，因为支配关节的外周神经细胞体位于脊柱附近，远离关节且不在活检样本中，其细长末梢的复杂路径在组织切片中难以可视化。我们正在开发更好的可视化方法，这将有助于疼痛控制新方法的开发。
其他研究项目有哪些？
由于已知RA症状在清晨加重，我们正
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在研究晨起症状严重患者的昼夜节律差异。目前发现早晨某些白细胞激活可能与症状加重相关。
我们的发现同样适用于骨关节炎等关联疾病。骨关节炎膝痛治疗手段有限，导致成人阿片类药物成瘾常见。我们正与REJOIN联盟合作研究神经与关节细胞如何导致膝痛，目前发现OA和RA在成纤维细胞和内皮细胞激活方面存在有趣相似性。
我还在启动复杂区域性疼痛综合征的新项目。这种疾病导致严重肢体疼痛，患者甚至要求截肢。在我们医院，每月约进行一次相关截肢手术。我们希望利用掌握的RNA技术（包括三维神经成像）揭示病因，如同RA研究一样，这些发现可能为这类致残性疾病治疗提供新思路。
对非药物干预有何看法？FDA近期批准了一种包裹迷走神经的植入装置，似乎能抑制自身免疫反应。您认为这个方向有前景吗？
绝对有前景。我们正进入理解神经系统与免疫系统相互作用的新时代。该植入装置的批准印证了这一进展。通过直接调节塑造免疫反应的神经通路，这些方法引入了超越药物的新治疗类别，而是利用身体自身的调控网络。虽然尚处早期，但潜力巨大，我们才刚开始探索可能性。