摘要
聲波活檢（Sonobiopsy）利用聚焦超聲波（FUS）富集超聲靶向病灶區域的迴圈生物標誌物，通過液體活檢實現高靈敏度、空間靶向的分子診斷。 自2009年提出超聲與液體活檢結合的概念以來，該領域已發展出多種超聲模式應用於不同疾病。 推動聲波活檢的臨床轉化需要優化聚焦超聲技術、增強生物標誌物分析並闡明作用機制。
引言
液體活檢通過分析生物液體中的疾病特異性生物標誌物（如迴圈腫瘤DN
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A、微小RNA、外泌體等）獲取診斷、預後和治療反應資訊。 血液作為最常用的液體活檢樣本，其優勢在於能無創獲取多種臨床相關信息。 基於血液的液體活檢已在肺癌、結直腸癌、前列腺癌等腫瘤的早期檢測、治療指導和殘留病監測中展現顯著價值。 在非腫瘤領域，液體活檢在感染性疾病、心血管疾病和神經退行性疾病的診斷中也展現出應用潛力。
然而，血液中疾病特異性生物標誌物豐度較低限制了檢測靈敏度。 雖然數位PCR等技術提升了檢測靈敏度，但血液樣本的低豐度問題依然存在。 此外，血液活檢無法定位疾病解剖起源。 聚焦超聲波作為非侵入性技術，具備毫米級空間解析度和深部組織穿透能力，其熱效應和機械效應已被用於組織消融、藥物釋放和血腦屏障開放等應用。 2009年提出的超聲增強迴圈生物標誌物概念，2018年發展出腦腫瘤生物標誌物富集技術，並於2022年正式命名"聲波活檢"。
聲波活檢具備三大獨特優勢：1）通過破壞細胞和/或血管屏障富集迴圈生物標誌物; 2）可非侵入精準靶向特定病灶區域; 3）通過控制采血時間應對生物標誌物短半衰期（如cfDNA半衰期為16分鐘至2.5小時）。
聲波活檢的聚焦超聲模式
聚焦超聲模式可分為熱效應型（熱消融和溫和加熱）和機械效應型（組織液化、脈沖超聲和微泡/納米液滴協同作用）。 熱消融通過60°C以上高溫導致細胞凝固性壞死，美國FDA已批准其用於特發性震顫等治療。 溫和加熱（約42°C）通過啟動熱休克蛋白和增加血管通透性促進生物標誌物釋放。
組織液化（Histotripsy）利用微秒級超聲脈衝產生氣泡空化效應，導致組織液化。 脈衝超聲通過剪切力破壞細胞膜，而微泡/納米液滴協同作用則通過穩定空化（增加膜通透性）和慣性空化（造成不可逆損傷）促進生物標誌物釋放。 特別在血腦屏障開放（FUS-BBBO）應用中，該技術通過破壞內皮緊密連接和增加轉胞吞作用，使腦源性生物標誌物進入血液迴圈。
腦外癌症應用
2009年在結腸癌小鼠模型中首次驗證了超聲增強迴圈蛋白標誌物概念。 2016年大鼠前列腺癌研究顯示，組織液化（32倍富集）比脈沖超聲（11倍）更有效。 2017年利用納米液滴增強纖維肉瘤模型中外泌體標誌物檢測。 臨床研究顯示，子宮肌瘤患者的熱消融治療后，內皮素-1等標誌物顯著升高。
腦腫瘤應用
在膠質母細胞瘤（GBM）研究中，FUS-BBBO使EGFRvIII ctDNA在小鼠模型中增加920倍，在豬模型中增加270倍。 2023年首個人體研究顯示，在高級別膠質瘤患者中使單核小片段cfDNA增加1.6倍，TERT突變ctDNA增加5.6倍。 目前有5項臨床試驗正在進行，包括評估ctDNA富集效果和優化cfDNA採集時機的多中心試驗。
神經退行性疾病應用
在tau蛋白病小鼠模型中，FUS-BBBO使血漿磷酸化tau蛋白（pTau181/pTau231）和神經絲輕鏈（NfL）水平顯著升高。 阿爾茨海默症患者的臨床研究顯示，FUS-BBBO體積與外泌體中GFAP、Tau等標誌物呈正相關。 研究提示優化超聲參數和採樣時間可提高生物標誌物檢測效率。
腦基因表達監測
通過FUS-BBBO實現非侵入性腦特異性轉基因表達檢測（REMIS）技術，利用Gaussia螢光素酶（GLuc）作為報告蛋白，在小鼠模型中使血漿GLuc水準平均提升6.1倍。 該技術結合神經元活性調控的基因電路，實現腦活動監測的
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突破。
器官移植排斥檢測
超聲靶向微泡破壞（UTMD）技術通過增強心臟移植受者血液中外泌體miRNA（如miR-142-3p等）檢測，使排斥組miRNA水準提升9.84-13.54倍。 免疫抑制治療可抑制miRNA升高，為無創移植排斥診斷提供新方法。
討論與展望
當前研究主要驗證聲波活檢的可行性和安全性，未來需要重點優化FUS參數、提升生物標誌物分析技術並闡明作用機制。 安全評估顯示組織液化雖造成更大損傷，但可能適用於癌症檢測。 需建立標準化方案，整合先進檢測技術（如cfDNA片段組學、甲基化分析），探索其他生物液體（如腦脊液）應用。 臨床轉化需解決設備標準化、影像-分子診斷整合及法規合規性問題。
聲波活檢有望革新患者診療全流程：診斷期實現影像病灶的分子特徵無創分析，治療期支援縱向療效監測，治療後區分治療效應與疾病復發。 潛在應用涵蓋腫瘤學、神經退行性疾病、基因治療監測和移植排斥篩查，為個人化醫療提供關鍵技術支撐。