氯胺酮快速起效的抗抑鬱作用被認為通過暫時提升前扣帶皮層和其他前額葉區域的谷氨酸水準，觸發一系列與可塑性相關的通路。 此前動物實驗和小型人體研究提示啟動μ-阿片受體可能是其情緒改善作用的必要條件。
倫敦國王學院精神病學臨床講師Luke Jelen帶領團隊在《自然醫學》發表的研究中，對26名中重度抑鬱症患者進行了為期3周的隨機雙盲交叉試驗。 受試者在靜脈注射低劑量氯胺酮（0.5mg/kg）前1小時，分別服用安慰劑或50mg納曲酮。 研究人員通過功能性磁共振波譜測量前扣帶皮層的谷氨酸能活動，並在給葯前後及24小時后使用蒙哥馬利抑鬱量表（MADRS）評估癥狀變化。
研究發現，與安慰劑組相比，納曲酮預處理組的谷氨酸信號增幅顯著降低（P=0.029，Cohen』s d=0.34）。 具體而言，在服用安慰劑的情況下，氯胺酮引發了顯著的谷氨酸水準升高，而納曲酮組的升高幅度明顯減弱。 這種谷氨酸能反
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納曲酮預處理還導致24小時后的MADRS評分改善幅度減少28%（P=0.023）。 雖然自評抑鬱量表的數值下降趨勢在納曲酮組更弱，但未達到統計學顯著性。 Jelen指出，這可能與自評量表的靈敏度有關。
研究團隊強調，理解氯胺酮的作用機制對開發個人化治療至關重要。 未來研究需納入安慰劑輸注對照組，並結合正電子發射斷層掃描（PET）直接量化阿片受體激活情況。 儘管這是首個揭示阿片系統與氯胺酮作用關聯的人體試驗，但研究團隊建議在獲得更多證據前不應改變臨床實踐。
該研究未獲得商業資助，研究團隊聲明無利益衝突。