訓練免疫是一種新興的概念，它闡明瞭先天免疫細胞的長期重程式設計機制，使這些細胞能夠適應並更有效地應對後續遇到的各種病原體。 這一現象最初通過卡介苗（BCG）疫苗、白色念珠菌感染及β-葡聚糖的使用得到驗證，它挑戰了傳統認為免疫記憶僅屬於適應性免疫系統的觀點。 訓練免疫的特徵是先天免疫細胞的表觀遺傳和代謝修飾，通過染色質重塑和基因表達改變等機制增強感染防禦能力。 本文重點討論肺部環境中訓練免疫的影響，該環境持續暴露於多種病原體和環境刺激。 我們分析了肺泡巨噬細胞和樹突狀細胞等多種免疫細胞類型在介導訓練免疫中的作用，以及這些適應性如何影響肺部損傷和疾病。 此外，我們強調了利用訓練免疫增強疫苗療效和開發免疫相關肺病新療法的潛力。 隨著研究進展，理解肺部訓練免疫可能為改善肺健康和抗感染能力開闢創新干預手段。
訓練免疫的背景
訓練免疫導致先天免疫細胞的重程式設計，使其適應過去的病原體或炎性刺激。 最初在卡介苗（BCG）疫苗對結核病的研究中得到驗證（Netea et al.， 2011;Netea et al.， 2020），該現象已證明能增強對多種感染（Garly et al.， 2003;Kaufmann et al.， 2022a）甚至某些癌症（Buffen et al.， 2014;van Puffelen et al.， 2020）的抵抗力。 早期證據也見於白色念珠菌（Quintin et al.， 2012）及其細胞壁成分β-葡聚糖（Netea et al.， 2011;Cheng et al.， 2014）的研究。 這種先天免疫記憶或「訓練免疫」的概念，與長期認為免疫記憶僅由適應性免疫系統（如T細胞和B細胞產生特異性反應）主導的傳統觀點形成對比（Netea et al.， 2020;Peig
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訓練免疫不僅存在於人類或哺乳動物，也在缺乏適應性免疫系統的植物和無脊椎動物中被觀察到（Kurtz， 2005;Conrath et al.， 2015;Gourbal et al.， 2018）。 在這些生物體中，訓練免疫作為產生免疫記憶的主要機制，在無特化T/B細胞的情況下抵禦再感染。 這一發現挑戰了傳統將免疫系統劃分為先天（快速但非特異性）和適應性（較慢但高度特異性）的認知，表明先天免疫系統具備某種形式的記憶能力，雖不及適應性免疫特異性高，但能隨時間推移適應並改善反應（Netea et al.， 2011）。
從機械機制看，訓練免疫由表觀遺傳變化驅動（Cheng et al.， 2014;Hole et al.， 2019）。 組蛋白修飾的表觀遺傳控制使染色質長期處於開放狀態（Zhao et al.， 2019）。 初始刺激后，特定表觀遺傳變化和染色質重塑使效應基因在再暴露時表達改變，通常帶來有益結果。 訓練后的巨噬細胞展示非永久性組蛋白修飾，如H3K4單甲基化（H3K4me）、三甲基化（H3K4me3）和H3K27ac（Saeed et al.， 2014）。 這些修飾導致IL-6、IL-1β和TNF等促炎細胞因數基因啟動子區域的染色質開放，增強抗感染保護（Quintin et al.， 2012）。 雖然訓練免疫通過增強炎症反應更有效清除感染，但某些情境需要抑制反應以防止過度炎症。 這種"免疫耐受"現象表現為先天免疫細胞在反復刺激下反應減弱，與訓練免疫的增強反應形成對立（Novakovic et al.， 2016）。 耐受可作為保護機制減少免疫病理（Medzhitov et al.， 2012），但也可能引發免疫麻痹，免疫細胞無法產生促炎介質，導致二次感染易感性增加（Novakovic et al.， 2016;Shen et al.， 2016）。 這些對立現象反映了免疫系統適應動態平衡的能動性，以協調有效防禦和組織穩態。
肺部駐留細胞訓練免疫的誘導
肺部先天免疫記憶的誘導因系統性與局部暴露的差異而顯著不同。 系統性暴露（如疫苗接種或血流感染）影響骨髓中的造血祖細胞，產生迴圈訓練免疫細胞（Netea et al.， 2016;Kaufmann et al.， 2018）。 然而，這些細胞滲入肺部或影響胚胎來源的肺泡巨噬細胞（AMs）或其他駐留細胞的程度尚不明確。
系統性暴露（靜脈或腹腔注射）的作用具有時間延遲性——多數研究顯示祖細胞重程式設計需5-7天，二次挑戰可在初次刺激后2-8周發生（Kaufmann et al.， 2018;Mitroulis et al.， 2018）。 相反，局部暴露（如吸入病原體或氣道給予免疫刺激劑）可直接重程式設計肺部駐留免疫細胞，尤其是AMs和間質巨噬細胞（Yao et al.， 2018;Moorlag et al.， 2020）。 這些細胞在呼吸系統疾病預後中起關鍵作用，但其與系統性訓練先天細胞的相對貢獻仍需進一步研究（Ginhoux and Guilliams， 2016;Tan and Krasnow， 2016）。 局部暴露通常通過鼻內或氣管內給予，直接靶向肺組織。 這些研究中，初次局部刺激與二次挑戰的間隔較短——3-14天（Yao et al.， 2018;Moorlag et al.， 2020），使AMs等功能駐留細胞的功能重程式設計得以直接評估。
系統性與局部訓練先天細胞在呼吸道病理中的相互作用尚未完全理解。 雖然系統性暴露可能增強迴圈免疫反應，但其對肺微環境的保護或病理影響仍不明確（Mulder et al.， 2019）。 同樣，局部暴露可能主要增強黏膜表面保護，但訓練是否系統傳播仍存疑問（Mantis et al.， 2011;Kleinnijenhuis et al.， 2012）。 這種暴露途徑和時間的區分至關重要，可能影響訓練免疫在肺組織中的時空動態。 明確這些參數將有助於理
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訓練免疫的一個關鍵特徵是不僅影響分化完全的先天免疫細胞（如單核細胞和巨噬細胞），還影響其骨髓祖細胞。 這一過程稱為「中樞訓練免疫」，允許祖細胞的重程式設計產生繼承適應性特徵的新免疫細胞（Kaufmann et al.， 2018;Mitroulis et al.， 2018）。 中樞重程式設計確保訓練免疫效應可持續數月至數年，延長宿主對感染或炎症狀況的保護（Kaufmann et al.， 2018;Mitroulis et al.， 2018;Chavakis et al.， 2019）。
關於跨代訓練免疫的證據存在爭議。 小鼠研究顯示，母體感染或炎症可通過祖細胞表觀遺傳重程式設計影響後代免疫（Moore et al.， 2019;Berendsen et al.， 2020）。 靜脈注射酵母聚糖或白色念珠菌的母鼠後代對LPS刺激反應增強並獲得感染保護，這種跨代訓練與精子DNA甲基化變化相關（Katzmarski et al.， 2021）。 但類似研究未觀察到訓練傳遞（Kaufmann et al.， 2022b）。 此外，母親微生物組等環境因素可能通過調節訓練免疫傳遞影響肺部免疫環境（Moore et al.， 2019;Katzmarski et al.， 2021）。
訓練免疫與疾病
雖然訓練免疫在細菌和真菌感染中的機制已有充分研究，其在其他疾病中的作用仍需探索。 例如，有證據表明訓練免疫可能在慢性炎症性疾病、心血管疾病（Flores-Gomez et al.， 2021）和癌症中發揮作用。 這些情境下，先天免疫細胞的增強反應可能通過促進炎症或增強抗腫瘤防禦影響疾病進展（Bekkering et al.， 2014;Buffen et al.， 2014;van Puffelen et al.， 2020）。
訓練免疫的臨床應用前景廣闊。 例如，利用訓練免疫可改善疫苗效果，特別是在傳統疫苗難以誘導強適應性反應的人群。 此外，調控訓練免疫可能為慢性炎症疾病、自身免疫疾病和癌症提供新療法，通過增強有益免疫反應或抑制有害炎症（Aaby et al.， 1995;Aaby et al.， 2006;Aaby et al.， 2010;Aaby et al.， 2011;Benn et al.， 2013;Lund et al.， 2015;Biering-Sørensen et al.， 2017；Rieckmann et al., 2017；Andersen et al., 2018）。