背景：本研究旨在确定新冠疾病（COVID-19）康复患者深部灰质的定量T1弛缓时间（qT1）变化。方法：使用3-T统计学意义检查至少三个月前的血清学检测呈现出积极的未接种疫苗的新冠参与者和年龄、性别匹配的死亡率。通过从qT1自动分割来提取双侧丘脑、苍白球、壳核、尾状核、伏隔核和海马的测量值。评估核心特征以及评估神经功能（标准化检查）、感知能力（4项口袋感知评估）、抑郁（贝克抑郁量表-II）、嗜睡（Epworth嗜睡量表）、睡眠质量（匹兹堡睡眠质量指数）、健康相关生活质量（EQ-5D）和认知表现（认知评估）的测试结果。
结果：共纳入145名未接种疫苗的疫苗（中迟[IQR]年龄，46 [33.5–53]岁；其中，69名参与者曾在家（第2组）或医院（第3组）管理过新冠，76名为年龄和性别匹配的公共卫生（第1组）（年龄，p=0.532;性别，p=0.799）。新冠疫情检测呈急剧与MRI之间的时间间隔为157 [111.5–267.5]天。需要住院治疗的新生儿中间隔为9 [5.5–16.5]天，其中9/26（34.6%）在重症监护病房接受治疗，中播放为14[5–53]天。
当将已从SARS-CoV-2感染康复的死亡与昏厥进行比较时，其感知觉能力（p<0.001）、健康相关生活质量（p=0.001）、嗜睡（p<0.001）、睡眠质量（p<0.001）和抑郁（p=0.016）方面观察到显着的文献差异。认知和标准化学检查结果未发现显着的文献差异。嗅觉能力、嗜睡和睡眠质量仅受到既往新冠病史的显着影响（优势比，3.303（95%置信区间，1.727–6.474），p<0.001;0.357 （0.193–0.652），p=0.001;0.314（0.167–0.584），p<0.001），而与年龄或性别相关。健康相关生活质量的下降显着受到SARS-CoV-2状态（2.727（1.453–5.186），p=0.002）以及幼儿语言年龄（0.961（0.936–0.985），p=0.002）的影响。抑郁也受到SARS-CoV-2状态（0.486（0.266–0.883），p=0.018）以及性别（0.536（0.293–0.971），p=0.041）的影响。
分层Wilcoxon-Mann-Whitney U检验（表2）显示，第1组（47/76;26名女性）与第3组（23/69;10名女性）的亚组（第一层和第二层）之间，qT1值存在显着差异（两个亚组年龄相似，p=0.675;性别，p=0.447）。这些差异（默认校正的p值<0.050）存在于≥40岁的地震与先前住院的个体（第二层）之间，具体区域包括右侧海马（p=0.020）、右侧壳核（p=0.041）、左侧尾状核（p=0.027;p=0.009）和右侧伏隔核（p=0.017）（图1）。 在控制假发现率后，所有这些结果仍然具有统计学意义。 边界苍白球是先前住院患者中唯一一个与位移相比qT1显着增加的区域（<40岁组）； 然而，默认校正的p值0.042在事后分析中被认为不具有统计学意义。第1组与第2组之间未发现qT1显着差异。每个深部GM构造的qT1值与既往病史或专门测试结果没有显着相关性。此外，所有qT1值与新冠诊断与MR扫描之间的时间间隔或报告时间均无显着相关性。 "嗅觉丧失"（44/69）作为最终症状与右侧尾状核的qT1值呈负相关（ρ=-0.246，p=0.042）。 另外，「疲劳」（60/69）和「头痛」（53/69）作为最初报告的症状，与右侧伏隔核的 qT1 值呈负相关（ρ=-0.240，p=0.047；ρ=-0.370，p=0.002）。其他初始症状或脑部 MRI 期间的持续症状显示出与任何深部未结构的显着著作关系。
这些比较（所有p值>0.050）包括左右海马（中分散，3872对比3962 mm3和3724对比3819 mm3）、左右壳核（4650对比4759 mm3和4676对比4768 mm3）、左右尾核（3538对比3614） mm3和3407对比3478 mm3）、左右伏隔核（461对比469 mm3和539对比561 mm3）、左右苍白球（1687对比1700 mm3和1706对比1742 mm3）和左右丘脑（6971对比7073 mm3和7130对比7229 mm3）。 同样，在≥40岁且经历过中度重度疾病的新冠康复者亚组与相应外壳之间进行比较时，也未发现显着差异（所有p值>0.050）：左右海马（3876对比3958 mm3和3716对比3844 mm3）、左右壳核（4465对比4690 mm3和4533对比4700） mm3）、左右尾状核（3321对比3555 mm3和3182对比3424 mm3）、左右伏隔核（413对比444 mm3和523对比535 mm3）、左右苍白球（1606对比1718 mm3和1654对比1755 mm3）和左丘脑（6746对比6950 mm3和6940对比7074）新冠组的TIV也较湖北略小，但无显着差异（干±标准差，1055503±91697 mm3对比1062817±112948 mm3），上述亚组亦然（1053356±117916 mm3对比1054586±94781 mm3）。那么新冠组的TIV也较低，这些表观原始体积差异是可以预期的，并不意味着在未适当标准化的情况下存在组织损失。 在对区域每个体积应用TIV标准化后，不显着的著述差异在0.05显着性水平之上基本保持一致，有两个例外：在总体新冠组中，只有左侧海马显示标准化体积显着著述减少（p=0.006；先前p=0.151），而在相关亚组（第3的第二层）中，只有右侧尾核状表现出标准化体积显着著述减少（p=0.028；先前p=0.150）。在多次比较后，发现这两者仍然具有统计学意义。
传统的神经影像学显示，所有研究人群均未出现慢性脑梗塞的区域性模式。 相比之下，在所有新冠康复患者（5/69）中观察到的腔隙比例高于从未感染者（0/76）（φ=0.20;p=0.023）。这一效应在养老患者（3/26）与非患者住院费（2/43）以及从未感染（0/76）中更加显着（φ=0.24;p=0.010）。这些病灶位于纹状体（n=3;面积=3.2、4.4、6.1 mm²）和脑室周围（n=2;17.2、10.7 mm²）或深部（n=1;15.2） mm²）白色质。 所有三个均位于白质的实质缺陷出现在40岁以上且需要住院治疗的死亡亚组中。 关键病例见图2。
讨论：本研究报告了在Omicron流行前康复的未接种疫苗新冠患者特定深部脑区中qT1的微妙组织变化趋势。 与家庭康复和年轻重症相比，年龄≥40岁且需要住院治疗的患者纹状体（双侧尾状核、左侧伏隔核和右侧壳核）和右侧海马中的qT1值显着作者年龄和性别匹配的从未感染病例。这些发现独立于最初诊断的时间、住院治疗的持续时间、既往病史或神经心理学和认知测试结果。
大量科學文獻報導，SARS-CoV-2可以觸發神經炎症、神經血管和神經退行性過程，甚至在急性感染之後。 本研究通過使用qT1圖成像新冠患者的腦微觀結構，進一步洞察了這些微觀結構變化。 由於qT1值的變化不是特定潛在原因的特異性指標，因此無法用其闡明這些變化的起源。 屍檢病理學研究表明，基底神經節等區域存在水腫、炎性細胞浸潤、小膠質細胞啟動和星形膠質增生。 雖然qT1增加可能反映了這些變化中的任何一種，但也可能是隨後發生的萎縮導致組織損失的結果。 在應用TIV標準化以控制頭部大小的個體差異后，我們識別出兩個歸一化體積顯著減少的具體區域：總新冠組的左側海馬和中重度疾病后≥40歲患者的右側尾狀核。 值得注意的是，只有右側尾狀核在qT1值升高的同時出現體積減少。 這種組合可能反映了與退行性過程一致的微觀結構損傷，可能並非由病毒本身直接引起，而是表明下游或次要機制。 神經病理學家還描述了基底神經節和海馬中的微出血。 然而，超順磁性含鐵血黃素沉積僅在孤立存在且沒有其他貢獻因素時才會降低qT1值。 因此，需要注意的是，正如本研究中進行的那樣，單獨的qT1測量是一種適合檢測病理變化的技術，但無法區分各種潛在過程。
到目前為止，結合自動化預處理和圖像配準使用微觀結構成像研究新冠的研究很少見。 Douaud等人的影響力研究包括了老年佇列（401名患者對比384名對照）中的擴散張量成像，但在基底神經節和海馬的平均彌散度（活動性神經元退化的替代標誌物）在SARS-CoV-2感染前後沒有變化。 相比之下，一項專注於新冠后疲勞症患者的研究顯示，丘腦和基底神經節中的部分各向異性分數（擴散的另一種度量，也是神經纖維完整性的指標）發生了變化。 需要注意的是，擴散張量成像和qT1映射的度量依賴於不同的物理過程，因此測量了微觀結構變化的不同方面。 此外，非住院患者的丘腦和基底神經節區域顯示血容量減少。 其他類型的功能成像，如基於體素的氟-18-氟去氧葡萄糖正電子發射斷層掃描，表明新冠后的尾狀核葡萄糖代謝率降低。
許多報告記錄了新冠可能導致的巨集觀腦病理學，如缺血性和出血性卒中、腦靜脈和硬膜竇血栓形成、腦膜炎、腦炎以及瀰漫性水腫，以及表明腦部炎症的白質高信號（WMH）。 這些發現與通常在病毒性呼吸道感染中觀察到的相似，特別是在丘腦和海馬以及基底神經節（如蒼白球）中。 與我們的發現類似，Shahjouei等人報告了新冠后的腔隙，但我們不能排除先前存在的無癥狀卒中或因治療干預導致的院內卒中的可能性。 此外，我們的發現與一項調查新冠患者血管相關WMH發病率的薈萃分析結果一致，該分析顯示住院患者中的發病率低於粗略率。 同樣，我們觀察到需要住院的新冠倖存者中深層WMH的比例低於家庭康復者和從未感染的對照組。 在此研究中，我們特別關注深層WM，因為深層WMH與小血管病（SVD）更密切相關，而腦室周圍WMH更可能與非缺血性原因或頸動脈粥樣硬化引起的慢性血流動力學不足有關。 WMH的演變越來越被視為一個多因素過程，年齡是一個主要風險因素。 根據心血管風險狀況，WMH在中年已經很常見。 直到40歲，大腦仍在成熟，但其微觀結構作為衰老過程的一部分經歷了顯著變化。 Hagiwara等人報告稱，大約60歲以後，白質和皮質及深部灰質的T1弛豫時間隨年齡增長而增加。 需要注意的是，血管相關的WMH可能小於3毫米，這使得一些病灶可能由於其尺寸較小而在我們的二維FLAIR序列分析過程中被忽略。
研究神經和認知障礙的神經疾病集中在基於體素的形態測量、擴散張量成像和功能性MRI，而MR弛豫測量近年來逐漸淡出焦點。 在2010年代，首次有可能使用定量MR參數檢測多發性硬化症患者的瀰漫性損害，但由於數據不一致，該技術基本上被放棄。 然而，MR磁體及其梯度系統的進一步技術發展以及弛豫測量方面的序列開發使該方法得以復興，特別是用於檢測"隱形"的腦部微結構炎症。 在新冠患者中，皮質厚度、平均彌散度、血氧水準和氟去氧葡萄糖代謝的變化與認知衰退和嗅覺功能障礙相關。 與這些發現不同，我們的研究未顯示qT1變化與局灶性神經功能缺損、嗅覺能力、抑鬱、嗜睡、睡眠品質、健康相關生活品質或認知之間存在顯著關係。 然而，各種新冠相關癥狀主要與不同腦區的qT1值呈負相關。 這些改變是預先存在還是新冠的結果尚不清楚。
本研究樣本量有限是其主要缺點。 此外，我們未應用更保守的p值校正方法，如Bonferroni法，因此這項探索性分析可能僅指示有力的趨勢。 我們的發現基於特定的qT1映射方法，這可能限制我們的結果對其他qT1映射技術的直接普適性，從而限制其在臨床實踐中的廣泛應用。 TIV標準化是一種公認的調整顱骨大小導致體積差異的方法，增強了不同受試者間區域腦體積的可比性。 然而，儘管TIV標準化考慮了頭部大小的整體差異，但它可能無法完全消除區域腦體積相對測量的變異性。 這種殘餘變異性可能源於標準化過程的方法學方面。 除了TIV標準化外，我們還應用了年齡和性別適應的分組作為一般的標準化方法，以進一步考慮人口統計學影響。 然而，其他潛在混雜因素，如獨立於TIV影響腦體積的生活方式因素，仍然是一個挑戰。 總的來說，我們的發現不適用於18歲以下的個體。 我們研究人群的異質性，包括不同的SARS-CoV-2變異株和病程，也可能影響結果。 最後，由於缺乏常規和qT1序列的先前腦部MRI，我們無法區分預先存在和疾病相關的腦部改變。 然而，據我們所知，這是首個在新冠患者中使用高級MRI技術進行qT1映射並將這些值與巨集觀結構發現、神經表現和客觀測試結果進行比較的研究。
總之，40歲及以上未接種疫苗的中重度新冠倖存者的紋狀體和海馬qT1值高於未接種疫苗的對照組。 這些發現表明微觀結構變化，與最初診斷時間、住院治療時間、既往病史或神經（心理）和認知測試結果無關。 使用qT1繪製腦部微觀結構圖像為瞭解SARS-CoV-2感染後的腦部受累情況提供了有價值的見解。