吸煙對肺部、心臟和血管的損害早已廣為人知，但另一條通路可能正將傷害傳導至更遠端的身體部位——大腦。 芝加哥大學（University of Chicago）的一項新研究揭示了肺部與神經系統之間此前未被繪製的通訊線路，該線路始於稀有的氣道細胞，最終引發與神經退行性病變相關的改變。 這項發表在《科學進展》（Science Advances）期刊的研究表明，尼古丁可促使特化肺細胞釋放微小生物包囊，擾亂鄰近神經元的鐵平衡，進而引發細胞內應激反應，並觸發常與阿爾茨海默病和帕金森病相關的預警信號。
芝加哥大學博士後研究員、本研究共同第一作者張奎表示：「該研究確立了明確的『肺-腦』軸，有助於解釋為何吸煙與認知衰退及神經退行性疾病風險相關。 通過理解這些外泌體如何擾亂鐵穩態，我們為保護神經元免受煙霧損傷開闢了新途徑。 "
這一發現意義重大，因為儘管多年研究已報告吸煙與失智症的關聯，但其具體機制始終難以確定。 2011年一項研究發現，中年重度吸煙者晚年患失智症、阿爾茨海默病及血管性失智的風險超過兩倍。 然而失智症作為吸煙相關結局的研究較少，原因令人沮喪：許多吸煙者在這些疾病完全顯現前就已過早離世。
稀有細胞類型成為研究焦點
新研究聚焦於肺神經內分泌細胞（PNECs），這是肺部一種微小而特殊的細胞群體，占肺細胞比例不足1%。 這類細胞兼具神經細胞和激素分泌細胞的特性，充當氣道感測器。 它們也以難以研究著稱。 張奎解釋道：「主要挑戰在於PNECs極端稀有，佔比不足肺細胞的1%，幾乎無法分離並深入研究。 "為克服此障礙，研究團隊利用人類多能幹細胞生成誘導型PNECs，從而獲得足量細胞用於實驗室測試並與原生肺組織對比。
PNECs與神經元的關聯
研究團隊證實，在人類和小鼠肺部，PNECs均緊鄰神經元分佈。 這種空間排列引發關鍵疑問：若細胞如此緊密相鄰，它們究竟如何相互「對話」？ 當誘導型PNECs暴露於尼古丁時，其釋放的外泌體（細胞用於轉運分子的膜包小顆粒）數量激增2.8倍。 這些尼古丁觸發的外泌體富含血清轉鐵蛋白——一種參與體內鐵運輸的蛋白質。
該發現為研究者提供了可能機制：除長期缺氧或血管壓力外，尼古丁暴露還可能引發肺部自身的生物信號傳遞。
鐵平衡失調的病理過程
研究揭示，此類信號傳遞存在嚴重問題。 當神經元接觸經尼古丁處理的PNECs釋放的外泌體后，多種鐵轉運相關蛋白（包括TFR1、DMT1和DCYTB）水準上升，鐵蛋白含量增加，關鍵能量標誌物ATP下降，氧化應激增強，線粒體呼吸功能減弱。 神經元還表現出與神經退行性疾病強相關的α-突觸核蛋白水準升高。
本研究共同第一作者阿比曼尤·塔
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庫爾（研究期間任職於芝加哥大學，現為哈佛醫學院神經外科系成員）指出："尼古丁作用於PNEC后，促使後者釋放大量外泌體，導致鐵穩態紊亂。 我們發現神經退行性疾病相關標誌物顯著升高，這與多種認知障礙和失智症密切相關。 "
肺細胞信號的級聯效應
簡言之，肺細胞似乎發出錯誤信號，促使神經元錯誤處理鐵元素。 錯誤位置的過量鐵會加劇氧化應激、損傷線粒體並使細胞易受傷害，還可能誘發鐵死亡（一種由鐵失衡驅動的程序性細胞死亡）。
芝加哥大學普利茲克分子工程學院及本·梅癌症研究中心助理教授、本研究通訊作者喬伊斯·陳解釋道：「這種鐵穩態失調引發氧化應激、線粒體功能障礙及α-突觸核蛋白表達增加——這正是神經退行性疾病的典型標誌。 "
迷走神經可能參與傳遞該信號。 該神經從大腦延伸至包括肺部在內的主要器官，調控呼吸和心率等自主功能。 由於PNECs與支配肺部的神經元緊密相連，研究者認為這種神經網路可能是連接肺部尼古丁暴露與神經系統應激反應的通路之一。
重要線索而非最終結論
研究不僅限於實驗室細胞。 團隊還分析了小鼠肺組織及人類肺部數據，發現吸煙或尼古丁暴露與PNECs數量增加、外泌體生成及鐵處理相關基因表達增強存在關聯。 在小鼠實驗中，尼古丁暴露還導致記憶和運動相關行為測試表現下降。
然而，本研究並未斷言吸煙通過此通路直接導致失智症。 作者明確指出：儘管實驗室實驗證實外泌體-轉鐵蛋白-TFR1通路在培養細胞中具有因果作用，但來自動物和人體組織的證據仍屬相關性。 未來需通過阻斷外泌體或清除活體系統中的轉鐵蛋白信號來驗證該通路是否真正驅動疾病。
研究者同時強調，所觀察到的多種變化僅反映早期脆弱性和應激狀態，並非失智症的確診依據。
儘管如此，該研究開闢了認識肺部功能的新視角。 陳教授表示：「它揭示肺部不僅是煙霧暴露的被動靶標，更是影響大腦病理的主動信號器官。 "
这一理念可能成为研究最重要
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的贡献。数十年来，吸烟相关的脑损伤常被归因于循环障碍和慢性呼吸损伤的下游效应。而本工作提出新可能：肺部不仅受烟雾损伤，更主动向外传递有害信号。
研究的实践意义
研究发现或可帮助科研人员探索新方法，在持久性神经损伤形成前降低吸烟相关神经危害。阻断外泌体释放、干扰铁转运信号或保护神经元免受铁失衡影响，未来或可成为治疗靶点。
研究同时表明，在通常被视为纯脑部疾病的诊疗中，肺生物学机制值得更多关注。
研究成果已在线发表于《科学进展》期刊。