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丹尼爾·西蒙醫學博士： 歡迎來到Science@UH播客，本播客由大學醫院研究與教育研究所贊助，我們在這裡探討突破性研究、臨床創新以及轉化患者護理和健康成果的科學。
我是主持人丹·西蒙博士。 感謝您收聽本期節目。 今天，我很高興邀請到兩位嘉賓，馬修·安德森博士和泰勒·米勒博士。
安德森博士是牛津哈靈頓罕見疾病中心的聯
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合主任，該中心是牛津大學與大學醫院哈靈頓發現研究所的合作專案。 他是大學醫院和凱斯西儲大學病理學系教授，同時也是牛津大學的客座教授。
米勒博士是保羅和貝齊·希弗里克免疫腫瘤學教授，是大學醫院克利夫蘭醫療中心基因組和分子病理學部門的病理學家。 他還是凱斯綜合癌症中心細胞治療核心的主任。
歡迎，馬特和泰勒。
馬修·安德森醫學博士哲學博士： 謝謝。
泰勒·米勒醫學博士哲學博士： 謝謝丹邀請我們。
丹尼爾·西蒙醫學博士： 今天很高興見到你們兩位。 作為專注於簡單跳動心臟的心臟病專家，今天我們討論的是最複雜的器官——大腦。 所以我來這裡學習，我們的聽眾也來學習，我們非常期待您涵蓋從自閉症到腦腫瘤的專業知識。
在開始之前，我總是喜歡，我知道我們的聽眾也喜歡，了解你們是如何走到今天的。 也許我們可以從你開始，馬特，告訴我們一些關於你的背景、培訓，以及你如何來到大學醫院的。
馬修·安德森醫學博士哲學博士： 當然。 謝謝丹。 真的很高興加入這次討論，我的職業道路有點曲折。 我最初獲得了醫學博士-哲學博士學位，我的博士研究是關於囊性纖維化的，這是一種罕見的遺傳疾病，可以說是遺傳疾病治療的典範。 這些兒童過去十幾歲就去世了，現在他們可以活到70多歲。 這真正激發了我對人類遺傳疾病特別是兒科疾病研究的熱情。
我決定進入神經病理學領域，因為我對大腦很感興趣，想有所突破。 我在波士頓接受神經病理學專科培訓，在此期間，我在麻省理工學院與諾貝爾獎得主Susumu Tonegawa博士一起工作了大約6年。 他試圖剖析讓你學習和記憶的神經迴路和分子機制，但我認為他採用的這些方法對於剖析腦部疾病的機制將非常有效。
然後我在波士頓建立了實驗室，研究自閉症...... 我覺得這是一種新興的疾病，當時相當被忽視。 我認為有很多非常有才華的科學家在研究阿爾茨海默病，我覺得自閉症被忽視了。 令人驚訝的是，在這段時間內，自閉症的遺傳學研究蓬勃發展，我認為現在我們已經有數百個基因——在自閉症這個廣泛類別中，實際上彙集了許多神經發育障礙。 但作為神經病理學家，我主動參與了一項腦組織庫專案，以更好地理解自閉症。 我的意思是，我們真正理解阿爾茨海默病和其他疾病是因為我們實際查看了大腦。 你知道，這些疾病有遺傳形式，但那些是罕見亞型。 所以，只有通過病理學評估，你才能真正瞭解疾病。
我們發現了一些令人驚訝的病理特徵，現在才剛剛開始受到關注，涉及T細胞浸潤。 因此，我繼續研究這個方向，然後我們正在開發小鼠的自閉症遺傳模型，繪製驅動社交行為的神經迴路，以及增加攻擊性、易怒和自閉症的迴路。 但後來我在想，我真的很想瞭解如何為我們研究的這些疾病開發藥物，所以我選擇在製藥公司工作一段時間，試圖向Regeneron的專家學習，領導神經科學領域的治療管線。 在那裡，我真正意識到這些新興的治療方法（如核酸療法等）是多麼具有變革性，但也意識到我們在開發腦部治療方法時面臨的障礙。 然後我懷念學術界，在這裡找到了藥物開發和學術研究的完美結合。
丹尼爾·西蒙醫學博士： 對你來說，能夠回到一份允許你同時從事這兩項工作的職位真是太幸運了。 所以，這是一個非常重要的非營利性藥物開發引擎，與你非常熟悉並適應的營利性活動相結合。 很高興你在這裡。
那麼，泰勒，告訴我們一點，你知道，我們馬上會發現的一件事是，我們三個人都來自波士頓，並在那裡接受了廣泛的培訓。 但泰勒，告訴我們一點你的背景以及你如何來到克利夫蘭的。
泰勒·米勒醫學博士哲學博士： 是的，我成長在一個非常小的農場小鎮，位於俄亥俄州的荒野中，大約1000人，沒有紅綠燈。 我父親有一家餐飲公司，我母親在當地醫院當護士。 我去了俄亥俄州立大學，然後來到凱斯西儲大學，在凱斯完成了我的醫學博士和哲學博士學位。 我在本科期間做了很多研究，大約4年的乳腺癌研究，當我來到凱斯時，我需要決定，嘿，我在這裡想做什麼研究？ 我真的想解決一種我們沒有良好療法的疾病，想到腦腫瘤、胰腺癌等其他疾病，如果有人得到這種診斷，基本上就是死刑。 我們如何幫助這些人？ 當時這裡有很多優秀的腦腫瘤專家，現在仍然有。 因此，我加入了當時在克利夫蘭診所的Jeremy Rich醫學碩士博士的實驗室，以及凱斯西儲大學的Paul Tesar哲學博士，在這裡進行了博士研究，我們專注於如何定義更好的藥物發現靶點和更好的模型。
然後我去了波士頓六年，正如你所提到的，在麻省總醫院完成住院醫師培訓，在達納-法伯癌症研究所做博士後。 在我的博士期間，發生了免疫治療革命，因此我親眼目睹了所有這些新的免疫療法如何影響不同的癌症，雖然不是腦癌，但對急性髓系白血病、淋巴瘤和黑色素瘤有影響。 我想，在做了10年的腦癌研究后，我相信治癒這種疾病的方法是通過免疫療法。 因此，當我去了波士頓，將我的研究重點從表觀遺傳學和藥物發現轉向免疫療法。
在那裡，我花了六年時間深入研究如何使免疫療法對腦腫瘤患者有效。 然後我得以回到家鄉——對我來說感覺就像是回家——來到凱斯西儲大學和大學醫院開始我的實驗室。 因此，我將20%的時間用於臨床病理學，為腫瘤患者簽署分子病例。 基本上，如果有人對他們的腫瘤進行了測序，他們需要弄清楚腫瘤中的這些突變意味著什麼，我們必須為此撰寫報告。 80%的時間，我運行一個研究實驗室，試圖為腦腫瘤患者尋找有效的免疫療法。
丹尼爾·西蒙醫學博士： 讓我們繼續前進，我認為其中一件事是，既然你
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們都是病理學家，都關注大腦的結構和組成，為我們設定舞臺，談談大腦中的細胞。
也許泰勒，既然你是單細胞轉錄組學專家，告訴我們關於神經元、星形膠質細胞、少突膠質細胞和小膠質細胞的資訊。 這是我從神經解剖學中記得的內容。 告訴我們，這些細胞做什麼，為什麼它們如此重要？
泰勒·米勒醫學博士哲學博士： 是的，丹，你一開始提到了，人類身體中最複雜的器官是大腦，它由許多——所有這些不同類型的細胞組成，對吧？ 所以，神經元，以及馬特可能更擅長回答神經元和星形膠質細胞的問題，因為那是他研究的方向。 但神經元基本上連接到身體的各個不同部分，以及大腦內的許多不同部分，形成記憶、言語、聽覺和運動活動，我們所做的基本上所有事情都來自大腦。
這些神經元由各種不同類型的細胞支援。 因此，你有星形膠質細胞，它們有助於形成膠質，同時也幫助神經元之間的突觸連接。
你有少突膠質細胞，它們用髓鞘包裹神經元，幫助這些信號的傳導更快，真正使我們能夠從大腦快速發送信號到腳趾。
你有免疫系統——在大腦中，免疫系統主要由小膠質細胞組成，這是一種髓系細胞，我們稍後會更多討論，但它們的工作是監視你的大腦，確保沒有病原體進入。 但它們也對突觸連接和其他存在於大腦中的細胞類型產生真正的支援作用。
然後你還有圍繞大腦的一系列專門化細胞，也幫助影響——比如周細胞，它們説明形成血腦屏障。 然後你有大腦的覆蓋物，你有室管膜細胞，它們可以説明形成腦脊液和大腦其餘部分之間的屏障。
這是一個複雜的系統，所有這些細胞都相互交流，我認為這是大腦真正獨特的地方。 每一個細胞都可以通過旁分泌信號與其他細胞相互作用，來回發送信號。
但是的，這使得大腦的所有疾病都非常複雜。 我們稍後會討論腦癌，所有這些細胞如何也影響腦癌。
丹尼爾·西蒙醫學博士： 所以，馬特，你知道，泰勒剛剛提到的一個問題是這個叫做血腦屏障的東西。 所以，這是一種特殊的防禦機制，可以阻止有害物質進入，但不幸的是也阻止了我們的治療方法。 那麼，告訴我們，血腦屏障的功能是什麼，為什麼由於這個原因治療腦部疾病如此困難？
馬修·安德森醫學博士哲學博士： 是的，我認為這確實是主要限制之一。 它絕對重要，用於保持圍繞神經元的細胞外液處於適當狀態。 當它分解時，有時會導致癲癇。 你會遇到各種問題。 因此，它真正試圖控制的是允許星形膠質細胞保持該環境正常。 這是其中的一點。 然後，當然，許多進入的藥物...... 即使是那些對膜具有滲透性的藥物，也常常被主動轉運出去...... 當然，抗體中的一些確實會進入，令人驚訝，但它們有特殊的方式進入，但許多抗體不會。 例如，用於癌症的抗體通常根本不能很好地進入以攻擊腫瘤細胞，它們在外周身體中有很好的療效，但在中樞神經系統中效果不佳。
所以，我認為這是主要限制之一。 當我在Regeneron工作時，我真正意識到下一個重大突破是如何治療性地將物質穿過血腦屏障。 許多公司正在做這件事，他們現在有針對阿爾茨海默病的治療方法，利用某種血腦屏障穿越技術，涉及一種自然穿過以將物質遞送到大腦的特定受體。
丹尼爾·西蒙醫學博士： 你知道，這很有趣，我們之前的演講者談到了使用聚焦超聲暫時破壞血腦屏障以遞送這些清除阿爾茨海默澱粉樣蛋白的抗體。 但隨後，這開始引發各種問題，對吧？ 因為我們知道這些抗體會導致炎症和出血。 現在你正在破壞血腦屏障——變得有點混亂。 所以，我很高興有更複雜的方法——可能比用超聲氣泡物理破壞更有效地穿越那裡。
所以，泰勒，你談到小膠質細胞可以防止病原體，但小膠質細胞在潛在防止免疫系統（包括CAR-T和所有自然免疫機制）實際攻擊膠質母細胞瘤樣腦腫瘤方面也發揮作用。 所以，告訴我們，這些小膠質細胞是如何既是好人又是壞人的，以及你如何在膠質母細胞瘤中操縱它們？
泰勒·米勒醫學博士哲學博士： 是的，我認為，在過去的15年中，我們瞭解到免疫系統幾乎參與了每一種疾病，對吧。 自身免疫疾病是我們知道它參與的，但有許多疾病我們不知道免疫系統在其中的基礎作用——癌症就是其中之一，它在癌症發展以及癌症在免疫系統面前生長的能力方面起著非常重要的作用。
因此，小膠質細胞以及從外周額外進入的細胞——所以，當你得到腫瘤時，你基本上會破壞血腦屏障，併產生炎症信號，使額外的細胞進入，T細胞，但也包括其他髓系細胞，如單核細胞、巨噬細胞、中性粒細胞進入大腦。 當它們進入時，它們基本上形成了這種抑制性環境，告訴免疫系統的其餘部分，如T細胞，它們應該進來殺死癌細胞，停止活躍並離開，基本上。
從進化角度看，原因在於大腦中的炎症等於死亡，對吧？ 如果你的大腦嚴重發炎，你會出現腦腫脹。 這是一個有限的空間。 這會導致出血和人們死亡。 因此，有非常強烈的進化機制來抑制大腦中的炎症。 可能最強的是使用大腦中的那些髓系細胞來發出抑制信號，說"嘿，大家冷靜下來"。 而癌症利用這一點來為自己謀利。
所以我們做了很多工作的是，找出這些程序是什麼？ 我們如何操縱它們，使我們的免疫療法有效，同時不會引起大量炎症？ 這是大腦中的關鍵——如何走這條線？
丹尼爾·西蒙醫學博士： 那麼，目前針對膠質母細胞瘤的臨床試驗中，正在進行哪些工作？ 我們知道有一些CAR-T專案，有一些非常有趣的重新設計的脊髓灰質炎病毒，試圖進入並殺死惡性細胞。
你認為未來會怎樣？
泰勒·米勒醫學博士哲學博士： 是的，我認為目前最令人興奮的試驗都是基於免疫療法的，這意味著它們試圖利用T細胞激活人體自身的T細胞來殺死癌症，或者將工程化T細胞放回體內。 因此，我們嘗試了很多檢查點療法。 所以，這就像大多數人想到的免疫療法，比如PD-1、PD-L1抑製劑、Keytruda這類藥物。 我們在腦腫瘤中嘗試過。 它不起作用。 可能有很多原因，但我們已經嘗試過無數次，基本上沒有效果。
有溶瘤病毒。 因此，你將病毒放入，溶瘤意味著它進入癌症然後裂解該細胞，從而殺死該細胞。 這個領域正在進行許多有趣的試驗，你提到了脊髓灰質炎病毒。 達納-法伯癌症研究所和布萊根婦女醫院正在發生一些事情，他們正在注射不同類型的病毒，他們正在進行再注射。 因此，有趣的是，他們進入併為患者注射20次，每次他們取一個活檢，因此，我們真正瞭解大腦中隨時間發生的情況，這有助於我們創建下一個試驗。
我認為，在我看來，我對腦腫瘤最感興趣的是CAR T細胞療法。 在這裡，我們取某人自己的T細胞，將它們工程化以靶向癌症，然後將它們放回人體，並讓這些T細胞去攻擊並殺死那些癌細胞。 它在其他疾病中非常強大。 它基本上治癒了許多血液癌症、白血病、淋巴瘤等。 它在實體瘤中效果不佳。
我們開始瞭解原因。 很大程度上與我談到的免疫抑制環境有關，這在血液癌症中並不存在，因為它是一種系統性的東西。 在組織中，你有所有這些抑制它的髓系細胞。 那麼，我們如何靶向它們，然後讓T細胞更好地工作？ 我認為在大腦中，CAR T細胞相對於大多數實體瘤具有優勢，因為你可以使用Ommaya導管，一種導管中的儲液器，它直接進入腦脊液。 所以，它就像皮膚下一個小硬幣大小的東西。 然後你有一根導管穿過顱骨進入腦室，你將CAR T細胞直接遞送到腦室。 它們不會真正繞到身體的其他部位，如果你的目標不僅僅針對腦癌，可能也在結腸或皮膚中表達，這非常有利。 你不必太擔心，因為它主要停留在大腦中，並直接遞送到該腫瘤。 所以，我認為CAR T細胞是腦腫瘤的未來。 我認為這是我們治癒的最佳機會。 問題將是，我們如何將這些CAR T細胞與其他療法結合使用，使它們有效？