摘要
目前對絕經后婦女激素療法與阿爾茨海默病病理之間的關聯瞭解有限。 本研究在婦女健康倡議記憶研究中，考察了隨機分配激素療法與阿爾茨海默病病理血漿生物標誌物變化的關聯。 在平均15年的隨訪中，單獨雌激素與安慰劑組之間、雌激素加孕激素與安慰劑組之間，生物標誌物（p-tau217、p-tau181、Aβ42：Aβ40、GFAP和NfL）的變化率均無顯著差異。 這些無顯著關聯的結果既不支援激素療法對血漿阿爾茨海默病生物標誌物的長期變化具有保護作用，也不支援其具有損害作用。
臨床試驗編號： NCT00685009
關鍵詞
激素療法、婦女健康、絕經、p-tau217、血漿生物標誌物、失智、阿爾茨海默病、膠質纖維酸性蛋白、神經絲輕鏈
1. 引言
目前越來越多的研究關注絕經后婦女激素療法（HT）與阿爾茨海默病（AD）病理之間的關係。 關於HT與AD血液生物標誌物（BBMs）長期變化之間關聯的研究有限，而這些生物標誌物在檢測AD病理方面具有良好的診斷準確性。 在本研究中，我們對婦女健康倡議記憶研究（WHIMS）進行了二次分析，考察了隨機分配HT與安慰劑對15年AD BBMs變化的影響。
2. 方法
WHIMS在1996-1999年間從美國39個臨床中心招募了7479名認知功能正常的65-79歲絕經後婦女。 婦女參與了兩項HT試驗中的一項。 對於已切除子宮的婦女，隨機分配口服0.625毫克/天的結合雌激素（CEE）與安慰劑（單獨雌激素vs安慰劑）;[font=宋体]台灣雄獅藥局官網 (https://lion19.com/)[/u][/font][/url][font=宋体] [/font][font=宋体]雄獅藥局線上訂購[/size][/u][/font] (https://lion19.com/)[font=宋体] [/font][font=宋体]雄獅藥局暢銷商品[/size][/u][/font] (https://lion19.com/)[font=宋体] [/font][font=宋体]關於雄獅藥局[/size][/u][/font] (https://lion19.com/contact/)[font=宋体] [/font][font=宋体]雄獅藥局獨家資訊[/size][/u][/font] (https://lion19.com/news-recipes/)[font=宋体] [/font][font=宋体]雄獅藥局優惠券[/size][/u][/font] (https://lion19.com/)[font=宋体] [/font][font=宋体]雄獅藥局配送方式[/size][/u][/font] (https://lion19.com/)[font=宋体] [/font][font=宋体]雄獅藥局全部商品[/size][/u][/font] (https://lion19.com/vegan-store-home-alt/)[font=宋体] [/font][font=宋体]台灣雄獅藥局必買產品[/size][/u][/font] (https://lion19.com/product/%E5%A4%A9%E4%BD%BF%E3%81%AE%E6%B7%9A20ml-%E7%93%B6rocery/)[font=宋体] [/font][font=宋体][font=宋体]台灣雄獅藥局5[font=宋体]折訂購[/font][/font][/size][/u][/font] (https://lion19.com/%E5%95%86%E5%93%81%E5%B0%88%E5%8D%80)[/font][/size][/color]
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空腹血樣在基線和2012-2013年採集。 樣本經過處理，在-70°C冷凍，並運送到馬里蘭州羅克維爾由Fisher Bioservices維護的樣本庫。 BBMs於2024年在明尼蘇達大學高級研究和診斷實驗室測量。 樣本用乾冰運送到實驗室。
我們考察了AD特異性病理的BBMs（澱粉樣β42[Aβ42]與Aβ40的比值、蘇氨酸217[p-tau217]和181[p-tau181]位磷酸化tau蛋白）、神經元損傷（神經絲輕鏈[NfL]）和神經炎症（膠質纖維酸性蛋白[GFAP]）。 使用Simoa Human Neurology 4-Plex E平台測量Aβ40、Aβ42、NfL和GFAP水準。 p-tau181使用Simoa p-tau181 version 2檢測法測量。 p-tau217使用ALZpath Simoa pTau-217 version 2檢測法測量。
BBMs經過log₂轉換和標準化。 我們使用具有隨機截距和斜率以及非結構協方差矩陣的線性混合效應模型來估計HT與安慰劑組之間BBMs的變化率。 分析包括具有基線和/或縱向BBM數據的完整樣本。 我們預先確定分別考察兩項試驗，因為它們與失智風險的關聯程度不同。 模型包括HT治療組、時間以及治療分配與時間的交互作用。 模型調整了基於血清肌酐的估計腎小球濾過率（eGFR），並加權以考慮生物標誌物抽樣設計。 額外的在治療組間存在差異的協變數未包括在內，因為它們並未改變研究結果。
分析使用R 4.4.3進行。 檢驗為雙側。 統計學顯著性定義為95%置信區間不跨越1。
3. 結果
我們研究了2784名具有基線BBM測量數據的婦女，其中包括967名在第二次就診時（平均15.1年，SD 0.6）進行了測量的婦女。 入組時婦女的平均年齡為69.9歲（SD 3.8），第二次就診時為84.2歲（SD 3.4）。 樣本包括0.6%的美洲原住民/阿拉斯加原住民、4.7%的亞裔、18.5%的非裔、2.8%的多族裔、0.3%的夏威夷原住民/其他太平洋島民、73.1%的白人和7.3%的西班牙裔/拉丁裔。
在雌激素加孕激素試驗樣本中，基線特徵平衡良好。 在單獨雌激素試驗樣本中，治療組在糖尿病、高血壓和高密度脂蛋白膽固醇方面存在差異，但其他方面平衡良好。
所有治療組的AD BBMs（除AB42：AB40外）均隨時間增加。 然而，單獨雌激素與安慰劑組之間、雌激素加孕激素與安慰劑組之間的變化率均無顯著差異（圖1）。
4. 討論
我們發現，在15年的隨訪中，與AD相關的BBMs顯示病理增加，但HT治療組與安慰劑組之間的變化率沒有差異。 我們觀察到的BBMs隨時間的變化與先前的一項報告一致，該報告顯示BBMs的變化率因遺傳（APOE ε4）和臨床（高血壓、糖尿病）AD風險因素而異。 我們的研究結果表明，隨機分配HT與安慰劑既沒有加速也沒有減緩AD BBMs的變化。
本研究的優勢包括大樣本、多樣性樣本; 考察了隨機分配HT與安慰劑; 以及在相隔平均15年的兩個時間點獲得了BBM數據。 局限性包括WHI HT配方可能無法推廣到當前使用較低劑量、透皮製劑或微粉化孕酮的方案。 尚不清楚研究結果是否適用於更早絕經期開始的HT。 選擇偏倚可能影響了我們的研究結果，鑒於我們考察的是存活、能夠並願意提供兩次血液測量的樣本; 然而，我們的分析經過加權以考慮樣本選擇，以保持對所有WHIMS參與者的可推廣性。 我們僅在兩個時間點考察了BBM變化，無法考察隨時間的縱向軌跡。 長期隨訪中由於其他風險因素導致的生物標誌物變化可能限制了我們檢測治療組間細微差異的能力，這可能使研究結果向零衰減。 在我們的生物標誌物樣本中，HT與輕度認知障礙/失智發生率的關聯相對於原始WHIMS試驗有所減弱且不顯著; 這可能解釋了為什麼與BBMs的關聯為陰性。 此外，兩項試驗均因安全性問題提前終止，且隨著時間推移HT使用的依從性下降，這可能導致多年後測量的BBMs變化不受HT影響。
總之，這些無顯著關聯的結果既不支援WHI中測試的HT類型對減緩AD BBMs進展具有保護作用，也不支援其具有損害作用。 未來的研究至關重要的是，考察最常用的當前HT配方的長期使用與這些AD BBMs長期變化之間的關係，最好是在隨機試驗設計中進行。
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阿拉丁· H·沙迪亞布對研究概念和設計做出了貢獻，獲得了資金，並撰寫和修訂了手稿。
博偉·張進行了統計分析，並對數據解釋和手稿的批判性修訂做出了貢獻。
安德列婭· Z·拉克魯瓦對研究概念和設計做出了貢獻，並對數據解釋和手稿的批判性修訂做出了貢獻。
琳達· K·麥克伊沃伊對研究概念和設計做出了貢獻，獲得了資金，並對數據解釋和手稿的批判性修訂做出了貢獻。
所有作者都看過並批准了最終版本，沒有其他人對論文做出實質性貢獻