摘要：多年來，研究人員在研究脆性X綜合征（FXS）（最常見的遺傳性智力障礙原因）時，主要關注神經元。 然而，一項新研究揭示，稱為星形膠質細胞的星形腦細胞在該疾病癥狀中起著關鍵作用。
通過僅在星形膠質細胞內抑制一種稱為BMP信號通路的特定蛋白通路，研究人員成功減輕了小鼠模型中的癲癇發作嚴重程度並恢復了突觸平衡。 這一發現標誌著神經發育研究的重大轉變，將非神經元細胞定位為未來治療的高優先順序靶點。
關鍵事實
- BMP信號通路：薩克研究人員發現，脆性X綜合征星形膠質細胞中骨形態發生蛋白（BMP）信號通路長期"上調"。
- 癲癇發作減輕：通過在星形膠質細胞中特異性抑制BMP信號，研究團隊觀察到FXS常見且令人困擾的癥狀——癲癇發作的嚴重程度顯著降低。
- 突觸功能恢復：該干預部分恢復了聽覺皮層的健康突觸活動，聽覺皮層是負責處理聲音的大腦區域——FXS和自閉症患者通常對此區域過度敏感。
- 超越FXS：本研究開發的工具現在可用於研究其他疾病（如唐氏綜合征和Rett綜合征）中星形膠質細胞的蛋白質變化，可能揭示共同的生物學機制。
來源：薩克研究所
脆性X綜合征（FXS）是一種遺傳性發育疾病，對大腦發育產生重大影響。
儘管該綜合征源於單一蛋白——脆性X信使核糖核蛋白（FMRP）的遺傳密碼改變，但其癥狀廣泛且多變; FXS患者可能表現出一系列行為和身體癥狀，約40%的FXS患者還患有自閉症譜系障礙。
本研究確定了在全腦環境中調節神經元的星形膠質細胞特異性蛋白質變化。
目前尚無FXS治癒方法; 治療僅限於説明管理癥狀的藥物和療法。
薩克研究所的新研究發現了稱為星形膠質細胞的星形腦細胞如何導致某些FXS癥狀。 更重要的是，他們發現FXS星形膠質細胞中常見上調的蛋白通路可以被抑制以減輕這些癥狀——這意味著在FXS小鼠模型中，癲癇發作嚴重程度降低且分子平衡得以恢復。
這些發現於2026年4月23日發表在《自然·通訊》雜誌上，驗證了在FXS研究中研究星形膠質細胞的重要性，並且是未來治療FXS和其他發育狀況（如唐氏綜合征或Rett綜合征）的有希望的一步。
"該數據集確定了星形膠質細胞特異性蛋白質變化，這些變化使星形膠質細胞能夠在全腦環境中調節神經元，"該研究資深作者、薩克研究所教授兼Roger Guilleman講席教授Nicola Allen博士說。 "這對脆性X綜合征研究人員來說是一個極好的資源，但對科學界任何單一疾病或狀況之外的研究人員也是如此。 通過這種方法，我們可以研究全腦環境中的星形膠質細胞蛋白質變化，並使它們在未來更容易被納入研究。 "
脆性X綜合征在大腦中表現如何？FXS是遺傳性智力障礙最常見的原因，因此瞭解它在大腦中如何表現至關重要。 科學家一直在研究神經元在FXS中的作用也就不足為奇了。
一個一致的發現是功能失調的突觸，即神經元之間資訊交換發生的連接點。 研究表明，在FXS中，神經元的樹突棘（突觸資訊交換期間的輸入位置）存在結構差異。
這兩種功能障礙有一個共同點：突觸活動和樹突棘形態都由星形膠質細胞調節。 星形膠質細胞是大腦中豐富的非神經元膠質細胞，對健康神經元的發育和維持至關重要。
星形膠質細胞如何影響脆性X綜合征癥狀？Allen實驗室中精通星形膠質細胞的研究人員對FXS中神經元和星形膠質細胞之間的這種聯繫並不感到驚訝。
"包括我們實驗室在內的最新研究表明，脆性X綜合征中的星形膠質細胞有許多改變的基因和蛋白質，"該研究的第一作者James Deng說，他作為研究生研究員在Allen實驗室領導了這個專案。 "我們的研究通過在活體系統中從多個角度研究脆性X綜合征星形膠質細胞，加速了這項正在進行的工作，為我們提供了關於這些變化的新見解。"
基於他們先前的發現——當FXS星形膠質細胞被分離並在培養皿中生長時，其基因和蛋白質失調，薩克團隊專注於一個特定的失調通路：骨形態發生蛋白（BMP）信號通路。 根據他們先前的研究，BMP信號在FXS星形膠質細胞中上調。 那麼，如果抑制它會發生什麼呢？
以生理相關方式回答這個問題意味著將他們的研究超越培養皿，對FXS小鼠模型進行星形膠質細胞特異性基因操作。 他們正是這樣做的——創建了第一個FXS小鼠模型，其中僅在星形膠質細胞中抑制BMP信號。
他們發現抑制BMP信號降低了癲癇發作的嚴重程度——FXS患者中存在的一種癥狀，也可以在FXS小鼠模型中看到。 然後，他們深入研究細節，尋找具有和不具有功能性BMP信號的星形膠質細胞小鼠之間的特定遺傳和蛋白質差異。
利用新技術對活體系統中星形膠質細胞的RNA和蛋白質進行分析，研究人員發現FXS星形膠質細胞中代謝和蛋白質分泌通路受損，而這些異常在干預後得到改善。
此外，當研究人員抑制BMP信號時，他們觀察到聽覺皮層突觸活動的部分恢復，聽覺皮層是負責聲音處理的大腦區域。
Allen補充說：「我們脆性X綜合征星形膠質細胞特異性RNA和蛋白質數據集的一個顯著方面是，與綜合征相關的RNA水準和蛋白質水準變化之間的重疊量很低。 這確實說明瞭你必須從多個不同角度和層次看待事物，才能取得有影響力的突破。 "
脆性X綜合征研究的下一步是什麼？FXS星形膠質細胞中觀察到的多種分子失衡可追溯到BMP信號，而阻斷該信號導致癲癇發作減輕以及多種分子通路和突觸活動的恢復。
"看到靶向星形膠質細胞中的BMP通路緩解了一些FXS癥狀，讓我們對星形膠質細胞在未來治療中考慮的重要性感到樂觀，"Deng說。 "雖然脆性X藥物研發管道中有令人興奮的新發展，但該領域歷史上也存在許多挫折和失敗的臨床
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作者還強調了他們對這一新工具研究多種神經發育障礙中星形膠質細胞特異性蛋白質變化的興奮。
Allen說："這為不同疾病的類似研究開闢了一個全新的世界。 現在James已經開發了這些工具，我們可以將它們用於Rett綜合征、唐氏綜合征或其他狀況。 "
其他作者和資金支援其他作者包括薩克研究所的Adrien Paumier、Lara Labarta-Bajo、Ashley Brandebura、Nick Andrews和Tao Tao; 薩克研究所和加州大學聖地牙哥分校的Reina Bassil; 薩克研究所和斯克里普斯研究所的Antonio Pinto和Jolene Diedrich; 以及加州大學聖地牙哥分校的Samuel Kahn。
資金支援：本工作得到美國國立衛生研究院（NIH）（R21 NS137659、F30 HD106699、T32GM154642、NIA 1K99AG081536-01、P30 CA01495、P30 AG068635、R24NS092943、S10-OD023689、S10-OD026929）、FRAXA研究基金會、Chan Zuckerberg倡議、加州大學聖地牙哥分校（URS Eureka！研究獎學金）、George E. Hewitt基金會、Helmsley慈善信託基金和Waitt基金會的支援。