在近期政府政策積極推動替代藥物研發中動物模型的背景下，我們探討了當前神經退行性疾病細胞學方法在轉化應用中的不足可能的解決方案。
製藥行業面臨一個嚴峻的現實：傳統的體外和動物模型在轉化為臨床成功方面表現不佳，特別是在神經退行性疾病領域。 例如，阿爾茨海默病治療藥物從I期到獲批的淘汰率幾乎達到100%，巴比奴單抗、索拉奴單抗和克雷奴單抗等高調失敗的案例凸顯了臨床前預期與患者結果之間的脫節。
這些藥物在轉基因小鼠模型中顯示出斑塊減少，但在人類中未能改善認知能力，這凸顯了兩個關鍵局限性：首先，啮齒類動物模型無法捕捉人類神經退行性疾病的複雜性; 其次，臨床前終點關注的是細胞生物標誌物，而非對患者重要的功能性結果，如認知和運動能力。
引用傳統的體外和動物模型在神經退行性疾病領域無法轉化為臨床成功。
鑒於二維細胞培養被廣泛認為不足以類比神經退行性疾病的多細胞、慢性及年齡依賴性特徵，行業 increasingly 轉向先進的體外系統，包括三維類器官和灌注共培養或微流控平臺。 類器官能夠重現二維系統無法實現的組織結構和細胞-細胞相互作用，而灌注共培養通過引入受控流動、營養輸送和有限的組織間通信，進一步提高了生理相關性。 這些進步使以前在二維系統中不可能進行的實驗成為可能，例如類比血腦屏障以評估中樞神經系統藥物滲透性、轉胞吞作用和屏障破壞，或腸道吸收及早期藥代動力學評估。 此類系統代表了對傳統二維培養的重大改進，但從根本
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由多能幹細胞衍生的類器官類似於胎兒或早期出生後組織，因此無法捕捉線粒體功能障礙、表觀遺傳漂移和慢性神經炎症等與年齡相關的進程——這正是驅動神經退行性疾病的標誌。 灌注共培養雖然能夠實現多組織相互作用，但在複製完整的細胞多樣性、血管複雜性和功能性神經網路連接方面仍顯不足。 此外，認知或運動協調等功能性終點仍然無法觸及，留下了一個關鍵的轉化鴻溝。
秀麗隱桿線蟲
秀麗隱桿線蟲在其生命週期的不同階段，包括卵和幼蟲階段。 單個雌雄同體線蟲可在幾天內產生數百個卵，為高通量篩選提供充足供應。 圖片來源：Magnitude Biosciences這種向先進細胞方法學的轉變也反映在政府政策中。 在英國，2025年"替代科學研究中的動物"戰略標誌著從減少或優化動物使用向在科學可行的情況下積極替代動物模型的重大轉變。 重大公共投資——6000萬英鎊用於建立數據、技術和替代方法中心，以及通過醫學研究理事會、Innovate UK和惠康基金會提供的額外資金——正在加速類器官、器官晶元技術、3D生物列印組織和AI驅動建模的採用。 包括英國替代方法驗證中心（UKCVAM）、歐洲藥品管理局（EMA）和美國食品藥品監督管理局（FDA）在內的監管機構 increasingly 將新方法學（NAMs）納入藥物開發框架。 這些舉措對於推進與人類相關的科學並符合減少哺乳動物測試的倫理要求至關重要。
然而，當前NAMs工作——專注於增強體外複雜性和計算預測——揭示了盲點。 資金和監管勢頭傾向於類器官和微流控系統，因為它們是傳統細胞培養範式的直接延伸：相同的組織、相同的終點——只是在流動或三維條件下。 這留下了一些未解答的問題，關於整體生物體反應、衰老、系統相互作用和功能性終點。 旨在替代動物的政策因此必須擴大其範圍，納入低等後生動物整體生物模型，才能真正解決轉化差距。
引用資金和監管勢頭傾向於類器官和微流控系統，因為它們是傳統細胞培養範式的直接延伸。
低等後生動物整體生物模型——特別是無脊椎動物如秀麗隱桿線蟲（
C. elegans）——提供了一個實用的解決方案。 這些生物體形小、繁殖力強、不受倫理監管且易於進行基因操作，允許進行可擴展的高通量篩選（HTS）。 關鍵的是，它們能夠在自然衰老和疾病進展的背景下研究功能性終點——麻痹、運動能力、趨化性和生存率。 秀麗隱桿線蟲能夠類比
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神經退行性疾病不僅是大腦的疾病，還受到腸-腦軸等系統因素的影響。 菌群失調和改變的微生物代謝物在阿爾茨海默病、帕金森病和肌萎縮側索硬化症（ALS）等疾病中導致神經炎症、蛋白質聚集和功能下降。 當前的3D模型可以通過補充細菌代謝物部分探查這些影響，但微生物群、腸道上皮和神經元迴路之間的動態、活體相互作用在很大程度上缺失。 像秀麗隱桿線蟲這樣的整體生物模型提供了一個獨特優勢：由於其自然以細菌為食，線蟲可以餵食活細菌菌株，從而直接評估微生物對蛋白質聚集、神經元健康和運動能力及行為等功能性終點的影響。 這種能力使得在最先進的體外系統中仍無法進行的腸-腦相互作用研究成為可能。