食物過敏科學計劃（FASI）一項發表在《科學》雜誌上的突破性研究[1]中，麻省理工學院和哈佛大學博德研究所的研究人員及其合作者首次繪製出高解析度圖譜，揭示腸神經元如何適應環境變化——包括微生物組干預、食物過敏和寄生蟲感染引發的過敏性炎症。 這項工作重新定義了神經胃腸病學和過敏反應機制，為開發針對特定神經元群體和神經迴路的腸道靶向療法鋪平了道路。
定義腸道神經元對環境的適應
與其他神經元不同，腸神經元深埋於腸壁內。 這一獨特位置暗示其與腸
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道環境密切相關，但長期限制了研究人員對這些細胞的探索。 團隊通過優化單細胞測序技術捕獲腸神經元，繪製了小腸和大腸中興奮性與抑制性運動神經元及感覺神經元在多種擾動下的多樣化圖譜，從而發現區分特定亞型和狀態的新標記物。 研究團隊進一步通過識別神經元產生的信號分子及其在鄰近非神經元細胞上的受體，構建了細胞間通信網路。 關鍵發現之一是：在微生物多樣性降低條件下（如抗生素治療后），結腸而非迴腸中表達胃泌素釋放肽（GRP）的感覺神經元顯著擴張。 GRP在調節激素釋放、飽腹感和腸道運動中起關鍵作用。 研究表明，腸道微生物影響神經元中GRP的表達及其在膠質細胞中的受體GRP受體（GRPR），暗示微生物可通過腸神經元調節腸道傳輸的細胞功能迴路。
這些發現強調了腸神經元作為環境感測器的動態特性——它們通過調整基因表達維持腸道功能。 所生成的圖譜為理解炎症或長期抗生素暴露期間神經元及其細胞迴路如何受損提供了寶貴見解。
識別驅動神經元反應的「遺傳開關"
環境狀態誘導的高神經元可塑性表明，特定基因調控神經元分化並啟動轉錄程式。 為揭示這些主控「遺傳開關」，研究人員創新性地結合病毒基因遞送與基於CRISPR的篩選系統，直接將候選基因池遞送至外周神經元進行評估。 團隊鑒定出關鍵遺傳調控因數，能夠改變腸神經元豐度、轉錄程式並影響運動神經元分化。 對主控調節因數（如Edf1和Mitf）進行靶向敲除后，神經元發生顯著變化，並導致胃腸道傳輸時間出現可測量的偏移。
這些發現建立了主控「遺傳開關」與腸道生理功能的直接聯繫——這些開關既能修改神經元功能，又為治療腸道運動障礙的療法開發提供了新靶點。
食物過敏中重程式設計的神經元通信網路
研究人員分析了食物過敏和蠕蟲感染期間的腸道神經元反應，發現每種狀況具有獨特基因特徵，同時共用反映2型炎症廣譜反應的標記物。 值得注意的是，食物過敏原暴露會抑制產生神經調節素U（NMU）的神經元，並改變其基因表達（包括誘導與應激反應相關的甘氨酸受體GPR158）。 基於食物過敏科學計劃（FASI）先前研究[2]——該研究顯示NMU表達神經元特異性表達IL-13受體α1（IL13RA1）和IL-4受體α（IL4RA）（感知2型細胞因數的關鍵受體）——本研究證實這些細胞因數驅動腸神經元反應。 在過敏性休克期間，這些神經元的轉錄程序上調，而阻斷IL-4和IL-13信號傳導則終止該反應。 這些NMU表達神經元還表達白三烯受體Cysltr2。 FASI研究人員近期在《科學》發表的研究表明[3,4]，白三烯是肥大細胞和簇細胞釋放的關鍵炎症分子，在食物過敏原暴露期間驅動過敏反應。 本
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研究通過活體成像顯示，2型細胞因數和白三烯可直接啟動NMU表達神經元，證明這些受體在神經元上具有功能性。
"理解不同環境觸發因素如何特異性改變神經元亞群，為研究人員提供了開發精準干預的新分子工具——從廣譜免疫抑制轉向細胞特異性調控，"該研究首席調查員、食物過敏科學計劃（FASI）研究員、哈佛醫學院醫學教授及麻省理工學院和哈佛大學博德研究所核心研究院成員拉姆尼克·扎維爾表示。
這項工作標誌著定義腸道2型炎症的細胞和分子通路邁出重大一步，進一步凸顯了食物過敏期間腸道神經元與免疫細胞的緊密互作。 該圖譜為腸神經系統的遺傳和分子繪圖提供了切入點，併為開發下一代療法提供了藍圖——這些療法以腸神經元及其細胞迴路為靶點，調控腸道生理、胃腸道運動障礙、代謝健康及食物過敏等腸道相關免疫疾病。
本研究由食物過敏科學計劃（FASI）、美國國立衛生研究院、克羅恩病和結腸炎基金會、食物過敏研究與教育組織（FARE）以及克拉曼細胞觀測站資助。