长期BMI轨迹与表观遗传年龄加速：肥胖遗传风险的作用

[jlee42]

背景
先前研究在身體質量指數（BMI）與表觀遺傳年齡加速（EAA）關係方面報告了混合結果，而沒有考慮BMI的長期軌跡和個體的遺傳背景。 因此，我們旨在評估長期BMI軌跡和肥胖遺傳風險對美國老年人群EAA的聯合影響。
方法
我們對健康與退休研究（HRS）中3312名參與者的小組調查數據進行了二次分析。 從1996年到2016年每兩年評估一次BMI。 使用潛變數混合模型來識別20年期間不同的BMI軌跡。 基於2016年靜脈血研究（VBS）的DNA甲基化數據，使用13種錶觀遺傳時鐘計算EAA。 肥胖的遺傳風險通過多基因風險評分（PRS）量化，並根據四分位數臨界值分為低、中、高風險。 使用多變數線性回歸模型測試BMI軌跡與EAA總體關聯及按遺傳風險分層的關聯，同時調整年齡、性別、祖先、教育、吸煙、飲酒和體力活動等因素。 採用Bonferroni方法校正多重檢驗。
結果
HRS參與者隨著時間的推移表現出穩定的BMI軌跡，分為三組：持續正常體重、超重和肥胖。 總體而言，41.0%的參與者BMI軌跡與其遺傳風險水準一致，33.2%偏離到更差的軌跡，25.7%偏離到更好的軌跡。 BMI軌跡與13種EAA中的6種顯著相關。 BMI在EAA測量前至少8年開始預測EAA。 與持續正常體重的參與者相比，持續肥胖但非持續超重的參與者表現出顯著加速的表觀遺傳衰老。 這些關聯在肥胖遺傳風險低或中等的個體中最為明顯。
結論
長期肥胖而非超重與老年人EAA相關，尤其是在肥胖遺傳風險低或中等的個體中。
背景
肥胖是許多與衰老相關疾病（包括糖尿病、中風和心血管疾病）的主要危險因素[1]。 然而，身體質量指數（BMI）與全因死亡率及特定疾病死亡率之間的關係呈U形或J形曲線，BMI過高或過低均與風險增加相關[2,3]。 同樣，BMI與生物衰老分子生物標誌物之間的關聯也存在混合結果[4,5]。 雖然在中年和年輕成年人中觀察到顯著關聯，但在老年人群中這種聯繫不太明顯[4,6]。 值得注意的是，這些研究在很大程度上忽視了個體對肥胖的遺傳易感性。
從進化角度看，適度的脂肪可能通過在食物短缺期間提供能量儲備，同時避免極度消瘦或肥胖的健康風險，從而賦予生存優勢[7]。 因此，維持與個人基因決定設定點一致的BMI可能優化健康和長壽。 然而，由於環境和生活方式的影響，實際BMI通常會偏離基因預測水準[8]。 這種偏離對健康的影響，特別是對衰老標誌物的影響，目前仍知之甚少。
表觀遺傳年齡加速（EAA）已成為生物衰老的穩健生物標誌物，代表了時間年齡與DNA甲基化估計年齡之間的差距。 已經開發出各種表觀遺傳時鐘來估計表觀遺傳年齡。 早期時鐘，如Horvath[9]和Hannum[10]時鐘，被訓練用於基於DNA甲基化譜預測時間年齡或死亡風險。 直觀上，為預測時間年齡而優化的時鐘對生物衰老的資訊量可能較少，而針對死亡結果訓練的時鐘在估計時間年齡方面可能不太準確[11]。 為解決這一限制，開發了第二代時鐘，用於預測衰老生物標誌物，如血漿中的炎症和代謝標誌物，或不健康生活方式（如吸煙）。 這些努力促成了PhenoAge[12]和GrimAge[13]的開發，它們基於單時間點的生物標誌物譜估計表觀遺傳年齡，以及最近的DunedinPoAm[14]和DunedinPACE[15]時鐘，它們結合了與衰老相關的生物標誌物的縱向變化。 這些時鐘大大促進了衰老研究。 包括Horvath[9]、Hannum[10]、PhenoAge[12]和GrimAge[13]在內的幾種表觀遺傳時鐘已與年齡相關的 cardiometabolic 障礙和死亡率相關[16,17]。 肥胖與炎症和代謝通路相關基因的DNA甲基化變化相關[18]，可能促進表觀遺傳衰老加速。 然而，研究結果一直不一致，結果因表觀遺傳時鐘、BMI類別和人群亞組而異[4,19,20]。 例如，BMI與肝臟組織中的EAA相關，但在血液或皮下脂肪組織中不相關[21]，在男性和肥胖人群中觀察到更強的關聯[22,23,24]。
先前研究的一個關鍵限制是依賴單時間點的BMI測量，未能捕捉體重隨時間變化的動態本質。 長期BMI軌跡可能更好地反映累積體重暴露，併為EAA提供更強的預測價值[25,26]。 此外，肥胖遺傳風險高的人可能遵循不同的BMI軌跡，對生物衰老產生差異性影響[25,26]。 然而，遺傳易感性、縱向BMI模式和EAA的聯合效應在很大程度上尚未探索。
為解決這些空白，本研究旨在描述老年人的長期BMI軌跡，並考察其與EAA的關聯，按肥胖多基因風險評分（PRS）分層。 通過整合遺傳數據與縱向BMI和表觀遺傳衰老測量，本研究旨在揭示遺傳易感性、體重歷史和生物衰老之間相互作用的新見解，增進我們對衰老相關健康結局中基因-環境相互作用的理解。
方法
研究設計
本研究是對健康與退休研究（HRS）數據的二次分析，HRS是一項正在進行的、具有全國代表性的美國50歲及以上成年人縱向佇列研究。 HRS旨在評估與衰老相關的健康、社會和經濟因素，並採用多階段概率抽樣策略[27,28,29]。 為增強代表性，該研究對關鍵人口統計群體進行過度抽樣，包括非裔美國人和西班牙裔。 自1992年以來，參與者每兩年接受一次社會經濟狀況、健康和生物標誌物調查[30]。 參與者通常被追蹤至死亡，每6年添加新佇列以保持全國代表性。
參與者
2016年，HRS開始作為靜脈血研究（2016-VBS）的一部分，從9934名參與者收集靜脈血樣。 如附加檔1：圖S1所示，4101名參與者進行了全基因組DNA甲基化（DNAm）譜分析[31]。 該子樣本經過加權以代表更廣泛的美國人群[32,33]。 在排除DNAm品質控制失敗的參與者（n = 86）[32]、僅在一個波次測量BMI的參與者（n = 288）以及2016波次中缺失協變數的參與者（n = 415）后，最終分析樣本包括3312名（80.8%）參與者。 此外，在納入肥胖PRS的分析中，由於遺傳數據缺失（n = 481），總共包括2831名參與者。 最後，為追蹤BMI與EAA在各波次中的相關性，我們納入了在所有波次中測量BMI的1600名參與者。
測量
BMI
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身高和體重從1994年第2波到2016年第13波的12次調查波次中自報。 BMI計算為千克為單位的體重除以米為單位的身高平方。 在美國，自報BMI與測量BMI高度相關（ρ > 0.9）[34,35]。 為建模軌跡，僅包括在至少兩個波次中測量BMI的參與者。 為描述BMI軌跡，我們應用了世界衛生組織對歐洲和非洲血統個體的BMI分類標準[36]。 具體而言，超重定義為BMI 25.0-29.9 kg/m²，肥胖定義為BMI ≥ 30 kg/m²[37]。
全基因組DNAm
DNAm使用明尼蘇達大學的Infinium甲基化EPIC BeadChip v1.0從2016-VBS中4101名參與者的血樣中一次性譜分析，並可直接從NIAGADS獲得（數據產品#： NG00153）[32]。 樣本在測定板上隨機化，同時平衡關鍵人口統計因素，並包括40對盲法重複。 使用minfi R包進行數據處理和品質控制。 拿掉檢測P值> 0.01的探針（n = 29,431; 3.4%），然後排除失敗探針> 5%、性別不匹配或對照樣本的樣本級。 保留了97.9%樣本（N = 4018）的高品質DNAm數據。
表觀遺傳時鐘和EAA
基於為2016-VBS收集的全基因組DNAm數據，HRS團隊計算了13種公開可用的表觀遺傳時鐘，分為三組（附加檔1：表S1），預測：（1）時間年齡（如Horvath[39]、Hannum[10]、Weidner[40]、VidalBralo[41]、Bocklandt[42]和Garagnani[43]），（2）壽命/死亡率（ 如PhenoAge[12]、HorvathSkin[9]、Lin[44]、Zhang[45]和GrimAge[13]），以及（3）衰老率（如Yang[46]和DunedinPoAm[14]）。 EAA定義為在2016年測量的時間年齡回歸表觀遺傳時鐘后的殘差，此時參與者平均年齡為69.9歲，標準差（SD）為9.7。 表觀遺傳時鐘數據作為HRS公共數據提供[38]。
基因分型和PRS計算
使用Illumina的人類Omni2.5-Quad陣列進行全基因組基因分型[47]。 經過嚴格品質控制后，基因型被填補至1000基因組專案第3階段參考面板。 使用GIANT聯盟（n = 681,275，歐洲血統）的全基因組關聯研究（GWAS）薈萃分析結果計算肥胖PRS[48]。 PRS通過結合單核苷酸多態性（SNP）的BMI增加等位基因計算，使用PGSice和PLINK軟體加權報告效應大小[49,50]。 SNP未通過連鎖不平衡修剪或P值閾值過濾[50]。 SNP權重在從GWAS摘要統計中移除HRS後估計。 最終PRS包括711,273個SNP，並在血統內標準化，均值= 0，標準差（SD） = 1。 PRS被分為低（底部四分位數）、中（中間兩個四分位數）和高（頂部四分位數）遺傳風險組。 PRS數據作為HRS敏感健康數據產品提供[50]。
協變數
在2016年調查中收集的重要協變數根據先前文獻預先選擇，包括年齡、性別、血統（歐洲裔美國人或非裔美國人）、教育年限[5,33]、吸煙（從不、前、當前）[5,51]、飲酒（當前、非當前）[5,52]和體力活動（PA）[53]。 所有協變數均為自報。 對於PA，參與者回答了關於過去12個月與工作相關和休閑時間劇烈、中等和輕度PA的問題。 參與者表明他們參與輕度、中等和劇烈PA的頻率，有5個回應選項，範圍從1 = 每週一次以上，2 = 每週一次，3 = 每月1-3次，4 = 幾乎從不或從不，5 = 每天。 根據先前研究[54]，PA頻率重新編碼如下：4 = 每天，3 = 每週一次以上，2 = 每週一次，1 = 每月1-3次，0 = 幾乎從不或從不。 創建了三個指數分數來表示綜合PA頻率，包括所有類型的PA、輕度至中度PA以及中度至劇烈PA。 每個指數分數是其PA元件頻率的總和。
統計分析
使用SAS Proc Traj程式實現的潛變數混合建模用於識別20年（1996-2016）期間的BMI軌跡[55,56]。 潛變數混合建模是一種通過將個體分類為具有相似模式的組（稱為潛在類別）來建模異質縱向數據的統計方法[55]。 我們在二次形式中擬合所有軌跡模型，從1軌跡模型開始並逐步增加軌跡數量。 通過比較模型間的貝葉斯資訊準則（BIC）確定最佳軌跡數，選擇BIC最低的模型作為最佳模型。 以調查波次的年齡作為時間尺度，平均年齡從第一次BMI測量時的60.5歲到最後一次的79.4歲。 在確定4軌跡模型根據BIC為最佳擬合后，我們進一步比較了不同形式的模型。 最終選定的模型包括4個BMI軌跡，每個軌跡使用二次形式建模。 第三和第四軌跡組的BMI均高於30 kg/m²。 由於第四組樣本量小，我們將它們合併為一個組。 因此，確定了三個組：持續正常體重、持續超重和持續肥胖。
在2016年調查中，按BMI軌跡組總結了研究參與者的特徵。 連續變數以均值和標準差或中位數和四分位距表示，分類變數以頻率和百分比表示。 使用單向方差分析（ANOVA）對連續變數或卡方檢驗對分類變數進行三個BMI軌跡組間的比較。 對連續變數進行正態性評估，必要時進行對數轉換。
使用多變數線性混合效應模型對BMI軌跡與每個EAA的關聯進行建模，將血統視為隨機截距，同時在基礎模型中控制年齡和性別，並在完整模型中額外控制教育、吸煙、飲酒和體力活動。 使用SAS 9.4軟體進行分析。 計算雙側P值，Bonferroni校正q值< 0.05被認為具有統計學意義。
為評估BMI軌跡是否因對肥胖的遺傳易感性而對EAA產生不同影響，我們測試了BMI軌跡和肥胖PRS對EAA的交互作用，並展示了按PRS類別劃分的BMI軌跡與EAA的關聯。
結果
分析樣本包括2016-VBS中的2722名歐洲血統個體和580名非裔美國人參與者（表1）。 參與者平均年齡為69.9歲，41.5%為男性。 飲酒普遍，56.0%報告當前使用，而10.8%為當前吸煙者。 平均而言，參與者超重，平均BMI為28.8 kg/m²。
BMI軌跡和與遺傳風險的偏離
如圖1所示，在過去20年中BMI相對穩定，形成四條不同的軌跡：持續正常體重（33.0%）、持續超重（41.6%）、持續肥胖（20.3%）和持續極度肥胖（5.1%）。 四個軌跡組的平均後驗概率分別為0.945、0.930、0.950和0.976。 由於樣本量考慮，我們將肥胖和極度肥胖組合併為一個「高BMI軌跡」組。 2016年，低、中和高BMI軌跡組的平均BMI分別為22.8、27.7和35.6 kg/m²（表1）。 高BMI軌跡中的參與者更年輕，更可能是男性和非裔美國人，且當前吸煙或當前飲酒的可能性更低。
總體而言，41.0%的參與者BMI軌跡與其遺傳風險水準一致，包括低遺傳風險組的37.8%、中等遺傳風險組的38.3%和高遺傳風險組的49.8%（表1）。 然而，33.2%偏離到更差的軌跡，25.7%偏離到更好的軌跡。
BMI與隨時間變化的表觀遺傳時鐘的相關性
圖2和附加檔1：表S2展示了跨越20年10次調查波次的BMI與2016年測量的13種錶觀遺傳時鐘之間的相關性。 DunedinPoAm（ρ： 第6波0.05至第12波0.07）、Bocklandt（ρ： 第2波0.01至第13波0.10）和Zhang（ρ： 第12波0至第2波0.1）時鐘與BMI持續顯示正相關。 相比之下，Yang時鐘與BMI無關聯，而其餘九個時鐘與BMI呈負相關。 其中，HorvathSkin和Hannum時鐘表現出最強的負相關（第13波均為ρ = -0.17），其次是GrimAge（ρ = -0.16，第13波）、Horvath（ρ = -0.14，第13波）和Garagnani（ρ = -0.14，第13波）時鐘。 這些時鐘的顯著相關性從第6波開始出現。 另外四個時鐘，PhenoAge（ρ = -0.04）、Lin（ρ = -0.09）、VidalBralo（ρ = -0.05）和Weidner（ρ = -0.05），從第9波開始顯示顯著相關。 值得注意的是，DunedinPoAm和Bocklandt時鐘在所有波次中與BMI顯示正的顯著相關性。 總體而言，BMI與8-10年後收集的表觀遺傳衰老顯著相關。
2016年BMI軌跡和EAA
在調整年齡、性別、血統並進行多重檢驗的Bonferroni校正後，BMI軌跡與六個EAA測量值顯著相關，包括Hannum、PhenoAge、HorvathSkin、Zhang、GrimAge和DunedinPoAm（表2和附加檔1：表S3）。 在六個EAA測量值中，除Hannum EAA外，其他五個均基於預測壽命和死亡率的表觀遺傳時鐘開發。 與低BMI軌跡組相比，高BMI軌跡組的參與者表觀遺傳衰老顯著加快，特別是PhenoAge，差異為1.62年（P < 0.001）。 中等BMI軌跡也與表觀遺傳年齡加速相關，但僅對HorvathSkin時鐘名義顯著（P = 0.04）。 在額外調整教育、吸煙、飲酒和體力活動后，這些關聯保持一致。 按血統分層時，BMI軌跡與非裔美國人相比與歐洲裔美國人的EAA關聯更強（附加檔1：表S4）。 例如，在完全調整模型中，持續高BMI與持續低BMI軌跡之間Levine EAA的差異在非裔美國人中為2.02（SE = 0.9; P = 0.02），而在歐洲裔美國人中為1.27（SE = 0.37; P = 0.001)。 在肥胖遺傳風險低或高的人群中，這些差異更為明顯（附加檔1：表S5）。 值得注意的是，Yang EAA與BMI軌跡的關聯在歐洲裔美國人與非裔美國人中顯示相反方向。
按BMI PRS水平劃分的BMI軌跡和EAA
BMI軌跡與四個EAA測量值顯示顯著不同的關印度原裝進口壯陽藥哪裡買 無副作用植物壯陽補品 增強性能力天然草本配方 改善早洩的口服產品 男性持久力不足怎麼辦 長期調理男性功能保健食品 壯陽產品有用嗎 持久不洩男用膠囊推薦品牌 壯陽補腎每日保健調理選擇 中年男性補腎壯陽保健聯，包括VidalBralo（P交互作用 = 0.03）、Yang（P交互作用 = 0.01）、Bocklandt（P交互作用 = 0.001）和GrimAge（P交互作用 = 0.004），按BMI PRS水平劃分。 總體而言，與高遺傳風險相比，這些關聯在肥胖遺傳風險低或中等的人群中更強。
在705名肥胖遺傳風險低的參與者中，37.8%、39.0%和23.1%分別位於低、中和高BMI軌跡中。 BMI軌跡與五個EAA名義相關（表3和附加檔1：表S6），包括Hannum（P = 0.02）、Bocklandt（P = 0.01）、Levine（PhenoAge， P = 0.01）、GrimAge（P = 0.01）和Yang（P = 0.04)。 與持續低BMI的參與者相比，持續高BMI的參與者在Hannum（beta = 1.39， SE = 0.55， P = 0.01）、PhenoAge（beta = 2.13， SE = 0.72， P = 0.003）、Yang（beta = 0.004， SE = 0.002， P = 0.02）、Bocklandt（beta = 0.02， SE = 0.01， P = 0.004）和GrimAge（beta = 1.48， SE = 0.47， P = 0.002）測量的表觀遺傳年齡顯著加速。 在此分層中，中等和低BMI軌跡組之間的EAA無顯著差異。
在中等遺傳風險組（n = 1407）中，26.3%、38.3%和35.4%分別位於低、中和高BMI軌跡中。 如表3和附加檔1：表S6所示，BMI軌跡與Zhang EAA顯著相關（P < 0.001），並與Horvath（P = 0.02）、Levin（PhenoAge， P = 0.01）、GrimAge（P = 0.02）和DunedinPoAm（P = 0.01）名義相關。 持續高BMI軌跡與PhenoAge（beta = 1.48， se = 0.50， P = 0.003）、Zhang（beta = 0.10， se = 0.03， P = 0.001）、GrimAge（beta = 0.70， se = 0.33， P = 0.03）和DunedinPoAm38（beta = 0.02， se = 0.01， P = 0.01）時鐘測量的表觀遺傳年齡加速顯著相關。 有趣的是，中等BMI軌跡組的參與者在Horvath時鐘（beta = -0.92， se = 0.44， P = 0.04）測量的表觀遺傳衰老減緩。
在703名肥胖遺傳風險高的參與者中，19.5%、30.7%和49.8%分別位於低、中和高BMI軌跡組中。 總體而言，BMI軌跡與任何EAA均不相關。 然而，與低BMI軌跡相比，高BMI軌跡組與Horvath（beta = 1.28， se = 0.68， P = 0.06）、HorvathSkin（beta = 0.86， se = 0.50， P = 0.08）、Lin（beta = 1.58， se = 0.83， P = 0.06）和Weidner（beta = 2.19， se = 1.16， P = 0.06）測量的EAA顯示名義相關。 令人驚訝的是，此分層中的中等BMI軌跡組與Horvath（beta = 1.67， se = 0.70， P = 0.02）、HorvathSkin（beta = 1.04， se = 0.52， P = 0.04）和Yang（beta = 0.004， se = 0.002， P = 0.04）測量的EAA顯著相關。