局部製劑：從經驗到科學的轉變

[jlee42]

分析和基於科學的方法正在為這些複雜的劑型提供更多的見解，有望改善工藝控制和產品設計。
軟膏和乳膏可能與人類歷史一樣悠久，但其配方極其複雜。 這類半固體製劑自成一類，涉及的成分比其他劑型多得多，並且包含不同相態的材料，增加了變異性與相互作用的可能性。 因此，與更簡單的固體製劑相比，對這些材料實現工藝理解和控制更為困難。
隨著製藥行業內越來越多的公司，包括仿製葯製造商，開始採納「品質源於設計」（Quality by Design，QbD）的原則，監管機構也推動加強對工藝和產品的理解，研究工作正在進行中，以深入瞭解這些製劑及其組分的工作原理。 美國食品藥品監督管理局（FDA）正在資助研究，這些研究由2012年仿製葯使用者付費修正案（Generic Drug User Fee Amendments，GDUFA）提供資金，研究內容涉及在美國密西西比大學和澳大利亞昆士蘭大學進行的半固體製劑行為的各個方面。
製藥公司和一些輔料製造商也在努力優化條件，以提高產品品質的一致性和穩定性。 在2015年10月舉行的美國藥學科學家協會（AAPS）年會上，有三天的技術會議和一個全天的工作坊聚焦於這一主題。 2016年5月，在羅格斯大學舉行的全天工作坊，由皮膚研究中心和輔料製造商巴斯夫（BASF）贊助，更深入地探討了這些主題。 本文將報導5月工作坊的一些亮點。
"半固體制劑可能含有20多種成分，而注射劑通常只有五到六種成分。 它們還包含更多種類的輔料，包括油類、蠟狀固體、乳化劑、聚合物、溶劑和液體保濕劑，"羅格斯大學藥劑學教授博澤娜·米奇亞克-科恩（Bozena Michniak-Kohn）在5月的工作坊上解釋道。 米奇亞克-科恩教授創立並現任該大學皮膚研究中心主任。 該中心不僅與羅格斯大學相關聯，還與羅伯特·伍德·約翰遜醫學院的皮膚科部門合作，提供測試和研究設施及服務，用於優化局部製劑，以及設計、表徵、優化和評估透皮給葯，配備顯微鏡、分析和成像工具。
大量的材料相互作用是可能的
米奇亞克-科恩解釋說，配方中所有組分之間都可能存在相互作用，而額外的複雜性則源於原料的來源（即來自合成、植物或動物），以及它們的加工方式。 這甚至還沒有開始涉及與人類皮膚相互作用的複雜性，在皮膚上，材料需要應對汗液或乾燥，並可能經歷額外的變化。 "通過皮膚層的傳輸動力學是複雜的，微觀結構也可能影響活性成分在皮膚中的滯留程度，"米奇亞克-科恩說。
在工作坊上，FDA仿製葯辦公室局部和透皮藥物產品科學負責人薩米爾辛格（山姆）·雷尼（Sameersingh （Sam） Raney），以及北達科他州立大學前藥劑學教授指出，需要對半固體製劑進行表徵，並將潛在的失效模式與品質屬性和複雜程度聯繫起來。 他指出，在典型的乳膏中，「由於物質的複雜組成，許多品質屬性可能是關鍵的，可能存在多種失效模式。 "
雷尼表示，隨著配方複雜性的增加，潛在的失效模式數量也會增加，但在確定根本原因時，區分每種成分所起的作用也可能極其困難。 雷尼指出的一個例子是滲透增強劑或修飾劑。 "配方中溶解度的增加可以改變可用於分配到皮膚角質層（即表皮最外層）的藥物量，並增加配方中藥物的生物利用度。 這種[效應]可能被解釋為是由溶解度增強劑引起的，然而相同的成分在另一種具有不同活性藥物成分（API）的藥物配方中不會產生相同的結果，"他說。
雷尼重申了他在AAPS會議上的演講，通過向行業提出問題，為當天的討論設定框架。 他指出，他的評論代表個人觀點，而非FDA的官方立場，雷尼列出了半固體製劑的傳統規格，包括外觀、粘度、粒徑、pH值、均勻性、含量均勻性、微生物測試和殘留溶劑。 "這些傳統措施是否對劑型和所有重要事項進行了完整的表徵？ 例如，對於pH值，規格範圍的合理性如何證明？ "他問道。
雷尼繼續詢問關於質量風險管理的問題。 "我們如何獲得產品和工藝理解，其中複雜性得到充分表徵，潛在的失效模式得到充分理解，每個品質屬性的關鍵範圍在相關的設計空間中得到充分確立，並且可能重要的品質屬性得到充分控制？"
他指出，半固體製劑的複雜性使得在局部半固體製劑開發過程中完全或一致地實施QbD方法變得困難。
需要考慮非活性成分的影響
雷尼重申了非活性成分可能影響藥物產品的物理化學性質、微觀結構、功能和穩健性的潛力，以及一些成分可能穿透皮膚並改變其結構和化學性質的事實。 "它們能否改變活性成分在角質層細胞內脂質中的溶解度？ 它們能否改變角質層細胞內脂質的有序結構？ 它們能否影響活性和非活性成分向角質層的擴散，並影響與生物利用度相關的分配擴散和其他因素？ "他問道。
雷尼討論了使用Q3原則的重要性，這些原則包括定性和定量組成，以及物理化學屬性、流變學特性、多晶型形式、藥物釋放速率、液滴大小和pH值。 他說，下一步是確定哪些屬性對產品質量至關重要，以及在哪個範圍內品質屬性是穩健的。
他強調了理解組成和製造差異如何影響物質狀態、物質排列、藥物的複雜動態分佈以及半固體在皮膚上的轉變的必要性。 "我們能否研究定性差異，並觀察到品質屬性何時關鍵，潛在失效模式何時面臨風險，以及品質和失效如何是多因素效應？" 他問道。 作為例子，他提到了pH值，以及它如何影響電離狀態、多晶型狀態、穩定性、溶解度、溶解與未溶解的比例、藥物在微觀結構中的分佈、與皮膚接觸的相中的藥物量、半固體的流變學、劑量應用、產品塗抹轉移以及患者對品質的感知。
雷尼提出了這些挑戰，但在實際背景下。 "在複雜產品中，考慮失效模式如何從多個品質屬性中產生並相互交織，考慮一旦相關個體和集體品質屬性被設計到產品中並在表徵良好的設計空間內得到控制，如何減輕失效模式的風險，"他說。 "這需要考慮要表徵哪些品質屬性、使用什麼測量技術以及如何解釋結果，"他說，"以及患者影響、儲存、分配和再分配問題、劑量應用維護和去除、品質感知以及實際世界中治療效果的穩健性等因素。 "
相同"產品中的顯著差異
在雷尼先生之後，密西西比大學製藥和藥物輸送副教授S.納拉西姆哈·默西（S. Narasimha Murthy）博士討論了他的團隊如何評估半固態局部給藥製劑的Q3關鍵質量屬性及其對生物等效性的影響。 默西的團隊目前正在進行一些GDUFA資助的研究。
研究人員研究了含有抗病毒活性成分阿昔洛韋的商用乳膏，比較了在美國和英國銷售的伐昔洛韋（Zovirax），與在奧地利銷售的阿昔洛韋（Aciclovir）和阿昔洛韋斯塔德（Aciclostad）。 這些"相同"產品的配方之間存在許多顯著差異。
研究人員使用的方法包括體外滲透和X射線衍射，並評估了pH值及其潛在的失效模式，以及藥物吸收與溶解速率、多晶型、粒徑和顆粒形態。 他們還評估了乳膏和水相中未溶解的活性成分。
默西教授得出結論，微觀結構差異可能對產品性能產生重大影響。 他還指出需要一種強大的非破壞性測試工具，能夠在不干擾原始微觀結構的情況下表徵產品。
此外，他表示，在嘗試將某些品質屬性設計到產品中時，需要在藥物開發過程中考慮潛在的失效模式。 正如他所指出的，他的團隊的研究也顯示了配方中溶劑特性的重要性。
聚焦輔料的作用
隨後，專案重點轉向配方中的分析方法和輔料。 巴斯夫（BASF）全球皮膚輸送實驗室（位於紐約塔里敦）的全球皮膚輸送技術行銷經理諾曼·理查森（Norman Richardson）與艾米·埃瑟（Amy Ethier）及其同事展示了他們的工作成果，他們正在分析輔料及其對半固體制劑微觀結構的影響，採用基於Q3的方法。 "目標是提高分析品質，使整體研究更加量化，"理查森說。 "半固體制劑的性能由Q3決定，而Q3由配方決定。 微觀結構為系統分析提供了一個互補的、有時是預測性的組成部分。 "
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理查森表示，自2014年以來，塔里敦的研究一直聚焦於變異性及輔料選擇的影響。 這些努力始於聚乙二醇軟膏，其結果在AAPS 2015上展示，但團隊的重點後來轉向了更為複雜的乳膏和乳液。
該團隊利用不同類型的顯微鏡來研究整體結構和形態。 理查森指出，使用相同濃度的相同活性藥物成分（API）的局部製劑在顯微鏡下看起來可能大相徑庭，結構差異超出了API（例如，在蠟和形成的相態中）。 研究人員專注於闡明輔料選擇在這些差異中所起的作用。
巴斯夫團隊通過對五種不同產品（包括抗真菌葯、皮膚疹治療藥、局部麻醉藥和止癢乳膏）進行成像，展示了乳膏中微觀結構的變異性。 "這些都是熱力學上不穩定的產物，會隨時間變化，"理查森說。 "我們也想知道這如何影響Q3。"
該團隊的初步觀察之一是，為不同功能設計的不同產品在顯微鏡下看起來非常不同。 例如，局部麻醉藥表現為大型圓形體，而抗菌乳膏顯示小液滴。
研究還從性能標準（即粘度、穩定性、感官特性、外觀、API釋放和吸收）方面考察了產品之間的差異。
利用顯微鏡技術的進步
理查森指出，由於顯微鏡技術的進步，現在可以看得更詳細。 "使用正確的顯微鏡，你可以提取大量細節，"他說。 研究人員還在觀察API分子之間以及油滴之間的內容。 "使用一台新顯微鏡，我們看到了水包油包水乳液，非常複雜的乳液液滴，這是我們以前從未見過的，"他指出，並提到了其他人在這一領域的先前研究。
為了量化乳液液滴的表徵並減少結果的變異性，團隊準備了載玻片，確保樣品大小和厚度相同，方法是取3毫克產品放在顯微鏡載玻片中央，擠壓至恰好2釐米直徑。
理查森表示，巴斯夫團隊使用局部抗真菌治療藥物克黴唑作為模型，一次改變一個組分並觀察結果。 該產品並非設計為完全溶解到皮膚中，而是留在皮膚表面。
繪製液滴，計算圖元
該團隊使用美國國立衛生研究院在線提供的免費圖像分析軟體Image J，識別並繪製液滴圖，計算每個油滴所佔的像素數量，然後繪製直方圖，顯示通過圖元計算的這些油滴面積的分佈。
研究表明，不同的乳化劑似乎對油相液滴的形成和在45°C下的穩定性有影響。 該小組比較了聚氧乙烯20鯨蠟硬脂醇醚和月桂基硫酸鈉。 聚氧乙烯20鯨蠟硬脂醇醚顯示出更高的穩定性，在八周后仍保持穩定。 相比之下，月桂基硫酸鈉在不到一周內就開始分離。
巴斯夫團隊還考察了加速老化的影響，將一個樣品在環境條件下孵育，另一個在45°C下孵育六個月，然後使用Image J軟體比較兩者的圖像。 在較高溫度和濕度下保存的樣品，平均油滴大小增大了50%，而在環境條件下保存的樣品僅增大了5%。
研究油滴面積與最小穩定性
另一組實驗比較了平均油滴面
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積和以周為單位的最小穩定性，以查看油滴大小與穩定性之間是否存在關係。 研究人員還評估了通量與平均油滴面積的關係。 這項工作提供了關於油滴之間組分特性以及膨脹性、溶解能力和滲透性等特性的見解。
理查森提到了關於這一主題的先前研究，並強調了相行為以及脂肪、油和乳化劑相互作用的重要性，這些相互作用創造了半固體網路併為乳膏增加了剛度。
該團隊還使用X射線衍射研究了這些問題以及膠束溶解。 發現辛基十二醇對克黴唑的溶解有影響。 "選擇正確的脂肪醇會影響配方，有時十六醇和十八醇的混合會產生更大的穩定性，"理查森指出。
巴斯夫研究人員使用差示掃描量熱法（DSC）來檢查蠟的多晶型行為。 該團隊還研究了輔料選擇和脂肪醇對流變學的影響，以及油和潤膚劑如何影響API結晶度，使用Image J軟體對結果進行成像和表徵。
在理查森的演講之後，阿姆尼爾製藥公司高級副總裁帕丹·班薩爾討論了研究如何進展以理解異質半固態基質中的Q3微觀結構及其對藥物產品質量的影響，而DPT實驗室製劑和工藝開發高級經理邁克爾·洛文伯格則專注於工藝開發對微觀結構的影響。