多巴胺信號傳導和神經炎症在年齡相關認知功能障礙中的作用

[jlee42]

目的：年齡相關認知衰退是日益增長的公共衛生問題，但早期分子指標仍定義不清。 由於大腦變化通常先於行為癥狀出現，識別早期脆弱性指標至關重要。 本研究探究多巴胺調節、突觸或炎症信號是否可能在行為損傷前提供認知衰退早期指標。
方法與發現：對6個月（年輕）和12個月（年齡無認知障礙）的雌性胡德-利斯特大鼠進行新物體識別（NOR）任務測試，兩組均未觀察到認知缺陷。 生化分析顯示，年齡無認知障礙大鼠的前額葉皮層（PFC）存在顯著分子差異。 突觸蛋白BDNF、PSD-95和突觸素顯著減少，表明突觸不穩定。 同時，多巴胺降解和重攝取關鍵調節因數COMT和NET表達增加，暗示多巴胺能信號減弱。 炎症信號也發生變化：PFC中Nfkb和Socs3在轉錄水平上調，而Il-6和Cox2保持穩定。 相比之下，海馬體對這些變化相對耐受，大多數指標無顯著變化，儘管mRNA水平檢測到NF-κB啟動，表明存在轉錄后調控。
結論：研究結果表明，PFC在中年階段經歷一個潛伏脆弱期，其特徵是突觸和多巴胺能失調伴隨低度炎症，儘管認知表現仍保持完好。 海馬體在此階段表現更堅韌。 這些早期分子變化可能預示未來認知衰退，為預防干預提供關鍵視窗期。 針對老化大腦中的這些早期變化可能對延緩認知損傷具有變革性潛力。
1 引言
老齡化與體內和中樞神經系統（CNS）中累積的多種變化相關，這增加了患心血管疾病、動脈粥樣硬化、糖尿病以及阿爾茨海默病、失智和帕金森病等多種神經退行性疾病的風險（Gallizioli等，2023）。 即使沒有這些疾病，健康老齡化也常伴隨認知能力下降，其嚴重程度因人而異，通常從中年開始顯現（Gallagher等，2011;Hughes等，2018;Wyss等，2000）。 這種逐漸下降被認為源於大腦中年齡相關的結構和功能變化，這些變化通常先於可察覺的認知缺陷（Beason
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-Held等，2013;Resnick等，2003）。 這些累積變化共同導致認知表現惡化，通常影響記憶、處理速度和執行功能（Fjell和Walhovd，2010）。
研究表明，年齡增長會導致神經退行性變化，從而降低認知能力，尤其影響學習和記憶（Nicholson等，2004）。 情景記憶尤其脆弱，因為這與海馬體、周圍圍嗅皮層和內嗅皮層以及前額葉皮層（PFC）的功能障礙有關（Allen和Fortin，2013）。 與年齡相關的結構變化已特別與老年人認知、行為和運動表現下降相關。 例如，海馬體齒狀回中突觸可塑性失調和神經發生減少與情景記憶缺陷有關（Singhal等，2020）。 類似地，PFC第3層灰質減少和細棘喪失與執行功能下降相關（Burke和Barnes，2006;Morrison和Baxter，2012;Nyberg，2017）。 有趣的是，老齡化中觀察到的神經退行性變化與精神分裂症有相似之處，後者被假設為可能的加速老化綜合征（Anthes，2014;Kirkpatrick等，2008;Schnack等，2016）。 該理論得到這兩種疾病共享風險因素的支援，如心血管異常和死亡率增加風險（Kirkpatrick等，2008;Nguyen等，2018）。
情景記憶的重要組成部分是識別記憶，其定義為識別先前遇到的事件、物體或人的能力（Myskiw等，2008）。 新物體識別（NOR）任務是啮齒動物中常用的評估識別記憶的行為測試。 支援物體識別記憶的神經基質取決於任務參數，特別是試驗間間隔（ITI）的長度。 電生理、病變和神經影像學研究表明，圍嗅皮層在短ITI后對識別記憶起關鍵作用，而海馬體參與則在較長延遲（>15分鐘）后更為顯著（Brown和Aggleton，2001;Clark等，2002;Hannesson等，2004）。 然而，越來越多的證據表明PFC也對識別記憶過程有貢獻，包括編碼和評估刺激熟悉度（Xiang和Brown，2004）。
多巴胺是一種關鍵的神經調節劑，參與認知、動機和獎勵處理，與年齡相關的多巴胺能信號下降已有充分記載，尤其是在PFC中（Goldman-Rakic和Brown，1981;Papenberg等，2025）。 多巴胺的老化假說源於證據，顯示在健康老化過程中多巴胺受體可用性和多巴胺代謝發生變化，這些變化與認知衰退密切相關（Andersen等，2000;Naneix等，2012）。 多巴胺受體在中樞神經系統中廣泛存在，分為兩類：D1樣受體家族（包括D1和D5受體）以及D2樣受體家族（包括D2、D3和D4受體）（Spano等，1978）。 我們先前的研究表明，多巴胺D1激動劑可改善認知功能障礙的藥理學模型（McLean等，2009），健康年輕動物在NOR任務保留試驗中表現出PFC多巴胺水準增加，支援最佳認知表現（McLean等，2017）。 然而，隨著年齡增長，多巴胺受體密度和結合潛力在包括人類和非人靈長類在內的多個物種中下降，表明老化PFC中細胞外多巴胺可用性降低（Bäckman等，2000;Johansson等，2023;Papenberg等，2025）。 這在中年動物中的情況尚不明確。 雖然多巴胺合成能力似乎保持相對穩定（Karrer等，2017），但隨年齡增長的兒茶酚-O-甲基轉移酶（COMT）活性增加可能有助於降低多巴胺水準（Tunbridge等，2007）。 確實，藥理學抑制COMT已被證明可增強啮齒動物和人類的皮層處理（Apud等，2006;Laatikainen等，2013;Tunbridge，2004），支援其在維持老化大腦多巴胺能信號中的作用。
有趣的是，多巴胺已被证明具有免疫调节特性（Levite，2016），其受体在自然杀伤细胞、小胶质细胞和淋巴细胞表面表达，这些是免疫反应的关键介体（Sarkar等，2010）。多巴胺可以以浓度依赖方式改变肿瘤坏死因子α（TNF-α）和白细胞介素6（IL-6）等促炎细胞因子的表达（Gaskill等，2012；Morimoto等，2022；Nolan等，2019）。越来越多证据支持多巴胺在神经炎症中的作用（Liu和Ding，2019；Ma和Ou，2023；Wang等，2018；Yan等，2015），在外周组织中也观察到类似效果（Cao等，2020；Liu等，2021）。虽然多巴胺能系统的年龄相关衰退在人类和动物中已有充分记载，但尚不清楚这种自然衰退是否与中枢和外周免疫系统的协调变化同时发生。此外，针对突触完整性和多巴胺能信号变化的年龄相关标志物，以及它们对认知衰退的整体预测价值，研究明显不足。
多巴胺能信号与炎症的关联提出了关键问题：这些过程如何在老化和认知衰退背景下相互作用？慢性炎症与心血管疾病和2型糖尿病等年龄相关疾病密切相关（Libby，2002；Soysal等，2016；Tsalamandris等，2019），更近来与认知衰退相关（Leonardo和Fregni，2023）。在健康老年人中，促炎标记物如IL-1β、IL-6和TNF-α始终上调，这种现象称为"炎症老化"（inflammaging）（Franceschi和Campisi，2014）。这种慢性炎症状态与认知表现下降相关，特别是在涉及执行功能的任务中（Bradburn等，2017；Kálmán等，2009；Kim等，2017；Mooijaart等，2013；Singh和Newman，2011；Tegeler等，2016；Trollor等，2012；Weaver等，2002）和记忆任务中（Serre-Miranda等，2020）。诱发慢性炎症信号的动物模型提供了有力证据，表明这种状态不仅加速老化过程，还加剧年龄相关病理和认知损伤（Neves和Sousa-Victor，2019；Jurk等，2014；Bernal等，2014；Franceschi等，2017；Buchanan等，2008），特别是记忆（Czerniawski等，2015；Hovens等，2014；Laurent等，2017；Michels等，2015；Reis等，2017；Wang等，2018）。
慢性炎症如何影响认知已被探讨；一种可
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能的机制是通过促炎细胞因子，这些细胞因子已显示影响脑源性神经营养因子/神经生长因子（BDNF/NGF）等神经营养因子，后者在记忆巩固中具有已知作用，并在海马CA1和CA3区域随着老化而减少（Chapman等，2012；Cortese等，2011；Richwine等，2008）。炎症也降低了poly I:C处理后年轻大鼠PFC中的BDNF（Gibney等，2013；Guan和Fang，2006），这可能促成了大鼠和小鼠从中年开始神经发生减少的情况（Solano Fonseca等，2016）。
虽然已知人类大脑变化先于认知缺陷出现（Beason-Held等，2013；Resnick等，2003），但早期认知衰退的具体分子指标仍不明确。为解决这一问题，我们在动物模型中调查了行为变化前可能的早期分子变化。我们假设PFC或海马体中多巴胺受体表达和多巴胺代谢以及炎症标记物的变化先于行为变化。突触标记物（如突触素、突触后密度蛋白95（PSD-95）和BDNF）的表达可能取决于这些早期分子变化。为验证这一假设，我们使用NOR任务检查了6个月（年轻）和12个月（年龄无认知障碍，AUI）雌性胡德-利斯特大鼠的认知能力，随后对PFC和海马体组织进行死后生化分析。
2 方法