用同位素診斷阿爾茨海默病

[jlee42]

專案背景和總體目標的摘要
銅（Cu）和鋅（Zn）等生物金屬在大腦正常功能中發揮著關鍵作用。 這些金屬的失調與神經退行性疾病有著內在聯繫。 在阿爾茨海默病（AD）等疾病中，由於澱粉樣β（Aβ）斑塊的積累和聚集，大腦中的結合環境會發生變化。 這些變化可能導致受影響區域中銅和鋅的天然穩定同位素相對豐度發生可測量的變化，這一過程被稱為同位素分餾。
大腦組織中的這些同位素變化可以通過各種生物過程轉移到其他身體儲存庫，如血液成分。 在ERC Pristine項目期間，主要研究者（PI）開發了高度敏感和精確的方法來分析這些金屬的穩定同位素組成，包括銅和鋅。 這些方法已經使我們能夠在多個阿爾茨海默病的小鼠模型中確認這一假設。 特別是，我們還在一小部分死後人類腦組織中驗證了這一假設，展示了地球化學和宇宙化學方法在醫學科學中的應用。
基於這一基礎，本專案旨在驗證以下假設：
大腦中阿爾茨海默病進展過程中觀察到的銅和鋅同位素組成異常（先前在死後人類樣本中已確認）也在體液成分的同位素組成變化中得到反映。
基於最近發現的人類腦組織中銅和鋅同位素組成與Braak階段（一種基於神經纖維纏結的阿爾茨海默病進展指標）相關，進一步假設體液中的同位素異常程度將與Braak階段嚴重程度相對應，反映在腦組織中觀察到的模式。
從項目開始到報告期結束所完
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成的工作和主要成果
在專案期間，我們研究了衰老對大腦銅（Cu）同位素組成演變的影響。 我們的研究結果表明，正常衰老顯著影響大腦的同位素組成，這一效應在研究阿爾茨海默病（AD）患者時必須予以考慮。 這項工作已由博士生Esther Lahoud發表在《Metallomics》雜誌上（Lahoud等，2024）。
隨後，我們分析了來自健康個體和阿爾茨海默病患者的多個血清和腦脊液（CSF）樣本中的銅和鋅同位素組成。 雖然在血清樣本中未觀察到顯著變化，但我們在腦脊液樣本中發現了一個明顯的效果。 這一發現表明，這種同位素方法可能適用於監測疾病進展。 目前，這項工作正在準備發表。
超越當前技術水準的進展和潛在影響
在本專案中，我們首次測量了阿爾茨海默病（AD）患者腦脊液（CSF）中的銅（Cu）穩定同位素組成。 我們的研究結果表明，阿爾茨海默病患者的腦脊液中銅同位素組成發生了變化，反映了疾病進展過程中大腦中澱粉樣β斑塊的形成。 此外，我們證明腦脊液中的銅同位素組成有望成為阿爾茨海默病患者大腦中澱粉樣斑塊積累的有價值生物標誌物。 這項工作突顯了人類腦脊液中天然銅同位素作為阿爾茨海默病診斷生物標誌物的潛力。