超越高原反應：低氧如何重程式設計你的免疫系統

[jlee42]

在海拔3000米以上的稀薄空氣中，登山者與疲勞、寒冷和高原反應作鬥爭，但如果損傷持續時間超過遠征本身呢？
愛丁堡大學研究團隊發現，即使短暫的低氧暴露也能在骨髓層面重程式設計關鍵免疫細胞。 研究表明，缺氧會在免疫系統中留下"記憶"，導致下山後數月內細菌防禦能力持續減弱。
登山、缺氧與免疫認知空白
高海拔登山使人體處於氧氣供應減少和生理壓力增大的環境中，引發人們對免疫系統適應能力的疑問。
在氧氣水平顯著降低的高海拔地區，登山者常出現頭痛、體能下降和高原反應，但關於其對免疫防禦的長期影響知之甚少。 已有研究顯示短期缺氧會改變免疫細胞數量：例如，吸入相當於海拔4000米的低氧氣體后，中性粒細胞計數上升而淋巴細胞下降。 然而，當登山者返回海平面后，此類暴露是否會對免疫細胞產生持久影響仍不明確。 對於登山者、嚮導或高海拔工作者等頻繁接觸高海拔環境的人群，這一知識空白可能代表隱藏的健康風險。
愛丁堡大學新研究旨在確定低氧暴露是否會在人體前線免疫細胞——中性粒細胞上留下持久印記。
中性粒細胞是應對感染的關鍵首應細胞。 沒有它們，人體無法有效防禦細菌，「愛丁堡大學呼吸醫學教授兼主任、該研究通訊作者莎拉·沃爾姆斯利博士向《科技網路》表示。
研究團隊旨在探究缺氧是否會產生超越暴露本身的「記憶效應」。
缺氧如何重程式設計中性粒細胞
沃爾姆斯利及其同事分析了兩組人群的中性粒細胞：急性呼吸窘迫綜合征（ARDS，一種嚴重缺氧疾病）康復者和暴露於高海拔缺氧環境的健康志願者。 他們觀察了外周血中的成熟迴圈中性粒細胞及骨髓前體細胞——即生成新中性粒細胞的祖細胞。
"在因重症（ARDS）或高海拔暴露而接觸低氧水準的個體中，骨髓會產生有缺陷的中性粒細胞，即使氧氣回復正常，這些細胞對抗感染的能力仍較弱，"沃爾姆斯利解釋道。
缺氧觸發了中性粒細胞及其祖細胞中的組蛋白剪切分子過程。 組蛋白是幫助包裝DNA並控制基因活性的蛋白質。 剪切作用移除了通常「開啟」抗菌相關基因的化學標籤。
結果，中性粒細胞在基因表達和行為上表現出持續性變化，本質上削弱了其啟動抗
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菌防禦的能力。
相同的表觀遺傳修飾也出現在骨髓祖細胞中——這意味著恢復後生成的新中性粒細胞可能已攜帶缺氧的"記憶"。
在高海拔志願者中，數月後分離的中性粒細胞吞噬細菌速度更慢，釋放的抗感染酶也更少。
"這些免疫反應在氧氣回復正常後至少持續6至9個月，"沃爾姆斯利補充道。
"骨髓祖細胞的變化提供了機制解釋：即使缺氧暴露已消除，這種行為異常仍能長期延續，"她指出。
在動物模型中，卡介苗（BCG）接種部分逆轉了中性粒細胞缺陷。
登山與免疫風險
該研究首次證明缺氧能對免疫防禦產生長期重程式設計。 高海拔攀登除即時身體風險外，可能還隱含免疫成本。
"對於原本健康的人群，僅中性粒細胞反應缺陷可能不足以顯著增加感染風險，因為人體有其他代償性防禦機制。 但若遭遇感染，暴露高海拔一周后，中性粒細胞殺滅細菌的效果會大打折扣，「沃爾姆斯利表示。
"我們的研究表明，從高海拔返回后，其免疫韌性會減弱數月，"她強調，"中性粒細胞行為受既往暴露塑造，我們正研究這種效應是否具有累積性。 "
然而，該研究存在局限：基於實驗室環境且志願者群體較小，發現仍需在大規模高海拔暴露人群佇列中驗證。 目前尚不清楚健康高海拔登山者（無嚴重疾病）的免疫脆弱性持續時間及強度。
研究團隊也在探索可逆性問題：「在動物模型中，我們觀察到卡介苗接種帶來部分恢復，表明某些損傷反應可被逆轉。 這為治療功能失調的中性粒細胞炎症、改善感染反應開闢了新途徑，「沃爾姆斯利說。
未來研究需明確分階段攀登或定製適應方案能否最小化免疫重程式設計。
對登山者而言，風險不僅存在於山中，更可能潛伏在下山後的數月間。
參考文獻： Sanchez-Garcia MA， Sadiku P， Ortmann BM， 等. 缺氧誘導中性粒細胞祖細胞組蛋白剪切及H3K4me3丟失導致中性粒細胞免疫長期損傷. Nat Immunol. 2025. doi: 10.1038/s41590-025-02301-9
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受訪者簡介：
莎拉·沃爾姆斯利博士是愛丁堡大學呼吸醫學教授、NHS Lothian榮譽顧問醫師，同時擔任愛丁堡臨床學術培訓計劃的研究院長兼主任。 她於1997年畢業於愛丁堡大學醫學院，並在劍橋大學獲得醫學研究理事會培訓獎學金，於2004年取得博士學位。 其呼吸醫學專科培訓在謝菲爾德完成，期間持有惠康基金會中級研究員職位，后作為惠康高級臨床研究員加入愛丁堡大學。 沃爾姆斯利曾經歷兩次產假，現任職於愛丁堡再生與修復研究所的炎症研究中心，研究重點是局部氧和營養供應如何重程式設計急慢性炎症性肺病中的中性粒細胞行為