美國自身免疫疾病：六部分系列文章之第二部分

[jlee42]

本期核心要點：

• 自身免疫疾病表現為針對自身組織的免疫反應
• 美國最常見的自身免疫疾病是橋本氏自身免疫性甲狀腺炎
• 美國人口中有8%存在甲狀腺抗體
• 美國每10名女性中就有1人攜帶甲狀腺抗體
• 90%的甲狀腺功能減退患者源於自身免疫性甲狀腺疾病
• 自身抗體的存在提示當前或未來可能發生自身免疫疾病
• 超過50%的自身免疫性甲狀腺疾病患者對其他組織也存在抗體
• 自身免疫疾病以免疫耐受喪失為特徵
• 自身免疫疾病表現為TH1或TH2系統的主導性失衡

在上一期中，我們討論了美國自身免疫疾病的流行率及其診斷方法，闡述了這類疾病的漸進性特徵，以及患者在發展出一種自身免疫疾病后罹患其他自身免疫疾病的風險顯著增高; 同時指出傳統治療方法主要依賴免疫抑制類藥物。
本期將深入剖析自身免疫疾病的本質及其共同特徵，並以橋本氏自身免疫性甲狀腺炎為例，探討這類疾病的普遍性。
什麼是自身免疫疾病？
首先明確自身免疫疾病的定義：一種由針對機體自身組織成分的特異性體液或細胞介導免疫反應所引發的疾病。
在任何免疫反應中，免疫系統會產生抗體以識別和靶向外來入侵者或有害物質。 而在自身免疫疾病中，免疫系統錯誤地針對自身組織產生抗體（即自身抗體），導致機體組織成為免疫攻擊的目標。 根據是否具有器官特異性，自身免疫疾病可分為兩大類。
自身免疫疾病可分為器官特異性和非器官特異性兩類
在器官特異性自身免疫疾病中，自身抗體專門針對特定器官的局部抗原，通常可在迴圈系統中檢測到。
器官特異性自身免疫的典型例子包括橋本氏甲狀腺炎、1型糖尿病和重症肌無力。
非器官特異性自身免疫疾病則以針對廣泛分佈抗原（非特定器官特異性）的自身抗體為特徵。
其特點在於存在特定的迴圈免疫複合物。 非器官特異性自身免疫疾病包括系統性紅斑狼瘡（SLE）、類風濕關節炎（RA）和硬皮病。
接下來，我們以橋本氏自身免疫性甲狀腺炎為例——這是目前美國最普遍的自身免疫疾病——分析其在患者體內的具體表現。
自身免疫性甲狀腺疾病
美國最常見的自身免疫疾病是橋本氏自身免疫性甲狀腺炎。 甲狀腺極易遭受自身免疫攻擊，甲狀腺抗體往往是自身免疫疾病發展的首要信號。 美國人口中有8%存在甲狀腺抗體，據估計美國每10名女性中就有1人攜帶甲狀腺抗體。
甲狀腺自身免疫疾病是人群中最為普遍的自身免疫疾病，在美國普通人群中平均患病率為7-8%（約2400萬人）。
90%的甲狀腺功能減退患者源於自身免疫性甲狀腺疾病
當前美國甲狀腺疾病最常見的發病機制是自身免疫反應，而非碘缺乏。 大多數甲狀腺功能減退患者體內實際存在針對甲狀腺的抗體，但這一情況常被忽視，導致多數甲狀腺功能減退病例未能確診。 最新研究表明，約90%的甲狀腺功能減退患者存在針對甲狀腺的自身免疫攻擊。 這些患者雖通過補充甲狀腺激素替代治療來緩解激素缺乏，卻未對自身免疫疾病本身進行干預。 實際上，這些甲狀腺疾病患者首次顯現的是自身免疫疾病的癥狀。
早期檢測自身抗體的重要性
甲狀腺抗體的存在預示著未來將發生甲狀腺疾病。 文獻表明，若存在甲狀腺抗體，最終將發展為甲狀腺功能衰竭並導致甲狀腺功能減退。 在多數情況下，甲狀腺抗體僅在患者確診甲狀腺功能減退后才被發現。 幾乎所有自身免疫疾病都與結合自身蛋白的迴圈抗體相關。
這些抗體可在多種疾病癥狀顯現前數年出現在血液中。
因此，這些抗體可作為多種疾病的早期生物標誌物。
為何早期檢測自身抗體至關重要？ 因為早期發現可實現更早干預，可能預防自身免疫疾病的發生，減緩自身免疫對組織的破壞進程，並改善預後。
早期識別可能帶來更及時的治療、更佳的生活品質及更樂觀的疾病轉歸。
自身抗體作為疾病預測指標
由於自身抗體是疾病活動的標誌物，在某些情況下，自身抗體應能預測疾病發展
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在多數可檢測到自身抗體的疾病中，其臨床實用價值尚未被充分發掘。 實現自身抗體的臨床潛力將具有極高價值。
多項研究表明，自身免疫疾病發病前存在漫長的臨床前期，許多自身抗體可在無癥狀受試者的血清中檢測到，時間早於診斷數年。
我們還發現，超過50%的自身免疫性甲狀腺疾病患者對其他組織也存在抗體。
這一點至關重要，因為正如我們將看到的，我們可通過飲食、生活方式和營養醫學等多種手段調節自身免疫反應，降低罹患其他自身免疫疾病的風險。 需謹記，在自身免疫疾病中，任何組織都可能成為自身免疫破壞的目標。
自身免疫疾病的特徵：免疫耐受喪失
為何我們會對自身產生「過敏」？ 我們真的對自身過敏嗎？ 為何免疫系統會攻擊自身組織？
預防自身免疫疾病的關鍵要素之一是免疫耐受。 免疫耐受是指免疫系統對體內某些抗原（包括自身蛋白標記物）以及部分外來抗原（如重金屬或毒素）的容忍（不發生反應）能力。 然而當免疫系統喪失對特定標記物的耐受能力時，便會啟動針對該抗原或標記物的免疫反應，抗體生成即為免疫反應的一部分。
TH1/TH2平衡=免疫耐受
在健康免疫系統中，免疫系統的兩個重要方面——TH1和TH2反應——處於平衡狀態。 觀察免疫系統時，存在兩類細胞：T細胞和B細胞。 T細胞反應稱為TH1反應（細胞介導免疫），B細胞反應稱為TH2反應（體液介導免疫）。 當免疫系統需清除抗原時，首先發起攻擊（TH1反應），隨後產生抗體以更高效地識別目標（TH2反應）。 在健康免疫反應中，TH1和TH2系統大致維持平衡。
自身免疫疾病表現為TH1和TH2系統的極化失衡
在自身免疫疾病中，TH1和TH2系統呈現極化失衡狀態，始終表現為TH1或TH2系統的主導性。 自身免疫疾病由TH1和TH2系統的失衡所引發。 無論自身免疫疾病是由微生物暴露過多還是過少所致，目前普遍認為適應性免疫及TH1與TH2免疫反應間的失衡是自身免疫病理過程的關鍵要素。
TH3系統調節TH1和TH2反應
TH3是平衡TH1和TH2系統的調節機制，由調節性T細胞組成，負責調控TH1與TH2系統間的免疫反應。 正因如此，我們需要儘可能強化TH3系統。 後續將介紹某些對TH3系統具有強大調節作用的重要化合物，如維生素D和穀胱甘肽。
胃腸道內始終存在生理性的慢性炎症平衡狀態。 這種生理性炎症對免疫系統成熟及腸道黏膜正常形態的發育至關重要。
TH17系統活性導致更嚴重的組織破壞
免疫反應中還涉及另一關鍵系統：TH17系統。 TH17系統源於輔助性T細胞，誘導IL-17生成。 TH17系統活性越強，產生的IL-17越多，TH1或TH2偏移引發的組織破壞就越嚴重。 若TH1系統佔主導且TH17系統活躍，則破壞性將顯著增強。 我們的目標之一是抑制TH17系統，以最小化組織損傷。
自身免疫疾病管理的目標
要有效管理自身免疫疾病，必須實現以下三點：
平衡TH1和TH2系統
強化TH3調節系統
抑制TH17反應
在功能醫學中管理自身免疫疾病患者時，我們致力於實現三個目標：

• 減少誘發患者自身免疫發作的觸發因素
• 全面抑制自身免疫的過度反應
• 增強患者恢復能力

為實現這些目標，需解答以下關鍵問題：
哪些系統參與了疾病發作？
哪些系統導致了組織破壞？
哪些系統促進了患者恢復？
若能解答這些問題，我們便能確定應採用何種干預措施為這些患者帶來最大改善。
本文內容由達蒂斯·卡拉薩尼安博士提供，《自身免疫對一氧化氮和谷胱甘肽系統的調控》，2010年11月4日
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