現代動物模型在生物醫學研究中仍優於替代方案

[jlee42]

現代生物醫學研究中的動物模型仍遠優於替代方案
應與新型計算技術和基於人體的模型並行使用
安尼斯·巴爾馬達系耶魯醫學院生物醫學研究員
2025年11月7日
近幾個月來，美國食品藥品監督管理局（FDA）和美國國立衛生研究院（NIH）宣布啟動新舉措，旨在減少並替代生物醫學研究中的動物實驗。 這些舉措的核心是「新方法學」，例如基於人體的體外培養模型和計算技術，它們被宣傳為更現代且更貼近人體的替代方案。
但在追求替代方案的熱潮中，我們可能放棄那些日益貼近人體生物學的現代動
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物模型。 作為一名將先進小鼠模型與基於人體及計算方法相結合的生物醫學研究員，我認為生物醫學發現和藥物開發需要加大投入，用於完善和補充——而非取代——動物模型。
小鼠是生物醫學研究中最常用的動物模型，與大鼠共同佔據約95%的研究動物比例。 因此，許多基礎性發現都依賴於它們。 儘管小鼠研究長期因無法預測人體反應而受到批評，但如今的模型在模擬人體反應方面的能力遠超以往。
小鼠可被改造以攜帶人體成分——包括基因、細胞甚至組織——從而在完整活體生物體而非培養皿或試管中直接研究人體生物學。 例如，1993年一種通過臨床前動物測試的藥物氟尿苷，在臨床試驗中竟導致近半數參與者肝衰竭。 但研究人員後來發現，在小鼠肝臟中添加人體細胞后，這些「人源化」小鼠能預測臨床試驗中出現的相同藥物毒性。
雖然FDA推廣的體外培養人體肝臟模型等替代方案可補充動物實驗，但單獨使用不足以捕捉跨器官的治療效應，也無法研究複雜人體疾病。 例如，CAR T細胞免疫療法（利用患者自身免疫細胞對抗癌症的突破性治療）常引發影響多器官（包括大腦）的毒性。 儘管這些嚴重效應在傳統動物模型中難以研究，但使用攜帶人體免疫細胞的小鼠的研究人員成功揭示了其成因。 目前相關臨床試驗正在進行，旨在解決這些問題，使該療法對急需患者更安全。
小鼠還可通過患者特異性基因變異進行工程化改造，幫助科學家深入理解自閉症等複雜人體疾病，並開發遺傳病個性化療法。 在某些情況下，它們甚至能指導臨床治療：例如手術切除的患者癌症組織可植入小鼠體內，使醫生能測試不同療法，為該患者選擇最有效的後續治療方案。
環境因素（包括多樣化暴露和微生物）也顯著影響人體生理、代謝和免疫系統。 與歷史上超潔淨且高度控制的實驗室條件不同，我和同事現正使用接觸更多樣化環境因素的"自然化"小鼠，以更準確地捕捉這些效應。
憑藉更自然的免疫系統，這些小鼠説明研究人員重現了先前在人體臨床試驗中失敗的自體免疫和炎症性疾病藥物的負面效應。 在這些小鼠中對類風濕關節炎和炎症性腸病等免疫疾病新療法進行臨床前測試，尤其有望早期識別對患者更有效的治療方案。
使用此類小鼠的科學家還發現，另一種釋放免疫系統「剎車」以對抗癌症的突破性療法（常引發患者嚴重毒性）的成因，取決於這些小鼠體內自然存在的微生物。
全球範圍內此類研究正在持續推進。 2024年，美國國立過敏與傳染病研究所主辦的科學研討會上，來自世界各地的研究人員展示了證據，證實自然化小鼠在提升人類疾病認知和推進健康方面的潛力。
這不僅限於小鼠。 許多其他動物模型也在直接促進人類健康方面取得進展。 值得注意的是，近期在人體移植用基因編輯豬器官領域（通過移除有害動物基因並在心臟、肝臟和腎臟等器官添加人類基因）的突破，為解決供體短缺問題、説明終末期疾病患者提供了希望。
目前廣泛減少對動物模型的投資——包括放棄現有的專業知識、基礎設施和倫理保障——不僅會破壞關鍵進展，還會使我們在未來面臨複雜醫療和安全問題時準備不足。 正如FDA指出的：「基於批准前研究無法預見藥物所有潛在副作用」，許多不良事件確實在批准後才顯現。 此時，研究人員仍需結合人體觀察使用定製化動物模型，逐步釐清原因並完善治療。
事實上，當前投資並補充現代動物模型反而能減少未來動物使用量。 當臨床前研究能更準確預測人體反應時，重複性實驗所需的動物數量將大幅減少，避免最終無法轉化的失敗實驗。
未來我們不應在動物模型和基於人體的方法之間二選一，而應根據需要整合兩者，以最佳方式研究人體疾病。 正如我和同事先前提出的主張及當前研究實踐所示，最富前景的轉化研究成果來自動物模型、基於人體模型和計算方法的結合。 這些工具提供互補性洞見，增強我們對疾病的理解和患者治療能力。
例如，強大的人工智慧工具可利用人體無法實現的實驗條件下生成的動物數據進行學習，挖掘生物學相關模式。 定製化動物模型還可用於驗證有前景的人工智慧預測，再將其首次應用於人體。
然而，將新方法整合到複雜研究系統中，需要跨領域專家的包容性對話，並在實施新政策前預留充足時間進行驗證。
當監管機構和資助
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機構應轉而投資於整合動物模型與其他有前景方法的系統，以最有效加速生物醫學研究向患者治療的轉化。
安尼斯·巴爾馬達系耶魯醫學院生物醫學研究員、保羅·埃隆·索羅斯研究員及OpEd專案公共發聲研究員