免疫系統如何影響阿爾茨海默病、帕金森病及相關疾病

[jlee42]

一項廣泛綜述表明，大腦的免疫防禦既能對抗也能促進神經退行性病變，揭示了為什麼時機、細胞類型和疾病背景對未來療法可能至關重要。
神經退行過程中的先天免疫啟動和小膠質細胞轉化。 （A） 在神經退行過程中，受損神經元釋放損傷相關分子模式（DAMPs），如線粒體DNA、活性氧、高遷移率族蛋白B1、異常蛋白和pTau結合RNA。 這些信號啟動了常駐小膠質細胞和星形膠質細胞，隨後招募外周免疫細胞。 如（B）中更詳細所示，啟動的小膠質細胞上調模式識別受體（PRRs），包括Toll樣受體（TLRs）、晚期糖基化終末產物受體（RAGE）和環鳥苷酸-腺苷酸合酶（cGAS），使它們能夠檢測神經元來源的DAMPs。 PRRs的參與誘導促炎基因表達程式並啟動炎症小體通路，促進趨化因數和細胞因數釋放到中樞神經系統實質中。 隨著小膠質細胞以TREM2依賴的方式從穩態轉變為反應狀態，損傷相關小膠質細胞增加主要組織相容性復合體II類（MHC-II）的表達，以支援抗原呈遞和協調適應性免疫反應，試圖限制神經退行。
最近發表在《臨床研究雜誌》上的一篇綜述彙編了關於神經退行過程中免疫機制的當前證據。 越來越多的證據表明，免疫系統不僅推動了神經退行性疾病的進展，還通過不適應的細胞信號傳導和啟動促成了它們的發病。 中樞神經系統（CNS）實質依賴於常駐免疫細胞來維持血腦屏障（BBB），並在穩態條件下對功能失調的細胞、病原體或細胞損傷作出反應。
神經元啟動信號通路以應對細胞功能障礙，而小膠質
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細胞和星形膠質細胞則緩解危險信號並招募外周免疫細胞。 然而，這些反應在神經退行過程中可能會加劇異常蛋白沉積，而有害和有益免疫參與之間的平衡尚未明確定義。 在本綜述中，研究人員回顧了關於神經退行中免疫機制的當前知識。
先天免疫信號在神經退行性疾病中的作用
異常蛋白，包括磷酸化tau蛋白、β澱粉樣蛋白（Aβ）和α-突觸核蛋白，已被確定為損傷相關分子模式（DAMPs），可激活中樞神經系統中的模式識別受體。 Toll樣受體2（TLR2）和TLR4在阿爾茨海默病（AD）的小鼠模型以及AD患者的大腦中上調。
Aβ與TLR4或TLR2的結合會增加小膠質細胞和星形膠質細胞中細胞因數的表達，包括腫瘤壞死因數（TNF）-α、白細胞介素（IL）-6、IL-1β、IL-17和IL-10。 這些TLRs的藥物抑制或基因敲除會通過減少小膠質細胞啟動而加重認知能力下降並增加大腦中的Aβ負擔。 該綜述還強調了炎症小體和DNA感應通路，包括NLRP3和cGAS-STING，作為神經退行性疾病中神經炎症的額外貢獻者。
研究一致報告了晚期糖基化終末產物受體（RAGE）在AD、帕金森病（PD）和肌萎縮側索硬化症患者神經元、星形膠質細胞和小膠質細胞上的表達增加。 在小鼠AD模型中，RAGE過表達加速了認知障礙，而其缺陷則減少了記憶缺陷。
在AD患者中的遺傳研究確定了髓系細胞表達的觸發受體2（TREM2）中的兩個單核苷酸多態性（SNPs），TREM2在小膠質細胞中高度表達，是風險因素，其影響程度可與攜帶載脂蛋白E（APOE）ε4等位基因相比。 這些觀察表明小膠質細胞是神經退行性發病機制中的關鍵參與者。
神經退行性疾病中的T細胞反應
越來越多的證據表明，CD4+ T細胞在各種神經退行性疾病中具有疾病特異性功能。 將Aβ限制性CD4+ T細胞輸注到轉基因AD小鼠模型中具有神經保護作用，可防止認知能力下降。 相比之下，α-突觸核蛋白特異性CD4+ T細胞在PD模型中具有神經毒性，促進炎症。
α-突觸核蛋白過表達增加了產生干擾素-γ的CD4+ T細胞的招募，而耗竭這些細胞則減少了神經元損失。 這些觀察表明，CD4+ T細胞在某些神經退行性疾病中可以是保護性的，而在其他疾病中則是致病的。 此外，CD8+ T細胞作為中樞神經系統病理學的貢獻者越來越受到關注。 在AD的海馬體中檢測到CD3+和CD8+ T細胞，CD3+ T細胞數量與tau病理相關。
同樣，在PD中觀察到CD8+ T細胞數量增加，並與神經元死亡相關，儘管這種關係是因果關係還是反應性的仍不確定。 此外，據報導，在AD小鼠大腦中積累了具有神經保護作用的CD8+ T細胞，並顯示出限制澱粉樣蛋白斑塊生長的能力。 總體而言，研究表明CD8+ T細胞在神經退行性疾病中具有多種作用，這些作用受到抗原特異性、小膠質細胞相互作用和組織駐留的影響。 該綜述還指出，表達顆粒酶K的CD8+ T細胞作為幾種神經退行性疾病的潛在特殊參與者越來越受到關注。
中樞神經系統免疫的衰老、損傷和病毒效應
衰老是神經退行性疾病的主要風險因素。 在年輕時，小膠質細胞監測中樞神經系統，星形膠質細胞維持血腦屏障，只有少量T細胞進入實質。 然而，在高齡時，會發生慢性低度炎症，許多免疫通路變得失調。
此外，反覆的頭部損傷可能會加速神經退行。 創傷性腦損傷與PD、AD和慢性創傷性腦病的發展有關，即使它發生在兒童時期。 在輕度創傷性腦損傷后，受損細胞釋放的DAMPs觸發小膠質細胞啟動，清除碎片並加強薄弱的血腦屏障區域。
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反覆損傷可能會增加反應性並觸發小膠質細胞死亡，從而允許髓系單核細胞進入。 與反覆損傷一樣，病毒感染可以改變中樞神經系統免疫並影響對神經退行的易感性。 最近的研究將非神經嗜性和神經嗜性病毒感染與更高的神經退行性疾病風險聯繫起來。
免疫時機與神經退行影響
綜上所述，神經退行性疾病源於環境和生物因素的複雜相互作用，這些因素決定了免疫啟動的幅度和時機以及T細胞、小膠質細胞和其他白細胞的程式設計。 病毒感染、反覆頭部損傷和衰老重構了中樞神經系統的免疫環境。 涉及的許多免疫通路表現出階段依賴性和背景特異性功能。
小膠質細胞啟動最初可能有助於清除異常蛋白，但在長期刺激下可能變得不適應。 同樣，CD8+ T細胞可以根據抗原特異性、局部信號線索和效應器程式設計促進神經元損傷或支援組織修復。 因此，理解免疫細胞的細胞內狀態和時間動態對於理解免疫特徵以及確定免疫調節干預何時有益至關重要