含芍藥根的草藥對不安腿綜合征患者的影響：回顧性病歷研究

[jlee42]

背景：不安腿綜合征（RLS）是一種神經系統疾病，其特徵是在休息時出現難以控制的腿部活動慾望，癥狀可通過運動緩解，並在夜間加重，導致睡眠障礙。 RLS也被稱為Willis-Ekbom病，最早由Willis於1672年描述，Karl Ekbom在1945年詳細闡述了其臨床表現。 全球範圍內RLS的患病率在5%-15%之間，因種族和國家而異，美國為7.2%，韓國為1.3%-8.3%。 儘管該病較為常見，但由於對其認知度低，僅16%的患者接受適當治療。
此外，多巴胺在緩解RLS癥狀中的臨床療效、多巴胺拮抗劑對癥狀的加重作用，以及多巴胺水準晝夜波動與RLS癥狀發作和加重的相關性均支援多巴胺在RLS病理生理中的作用。 RLS的治療藥物包括抗驚厥藥、多巴胺激動劑、苯二氮卓類藥物、阿片類藥物和鐵劑。 儘管多巴胺激動劑可提供快速且有效的初始癥狀緩解，但長期使用（6個月或以上）可能導致"增強效應"，使其不適合需要長期管理的慢性RLS。 因此，迫切需要RLS的替代治療方法。
在韓醫學中，作為傳統東亞醫學的一部分，草藥被用於治療RLS，其有效性逐漸得到認可。 其中，含芍藥根的草藥（HCP）佔據了最大比例。 此前的一篇病例報告稱，HCP成功治療了一例慢性RLS癥狀。 此外，單獨使用HCP或與西藥聯合使用的療效明顯優於單獨使用西藥的療效。 芍藥苷是芍藥根的主要成分，據報導其作為腺苷A1受體（A1R）的啟動劑，通過減少突觸放電來減緩並穩定腦代謝。 本研究旨在通過定量評估和統計驗證的回顧性病歷審查，驗證HCP作為RLS治療的臨床潛力，並確定其對RLS患者的實際治療效果。
方法：
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參與者招募：2017年9月至2022年8月期間，從韓國首爾慶熙大學韓醫院卒中與腦病中心招募了15名患者（男性3名，女性12名）。 納入標準為：根據國際不安腿綜合征研究組標準診斷為RLS的患者、接受HCP治療RLS癥狀的患者，以及在服用HCP前後完成韓國版國際不安腿綜合征量表（K-IRLS）評估的患者。 排除標準為：對HCP用藥依從性不明確的患者，以及在開始HCP治療后15天內未隨訪的患者。
研究方案獲得了慶熙大學韓醫院機構審查委員會的批准（KOMCIRB 2023-01-005,2023年2月27日批准），並按照《赫爾辛基宣言》的指導原則進行。
結果測量：
參與者特徵：調查了參與者的性別、年齡、疾病相關特徵（診斷、癥狀、發病時間、病史、用藥資訊和手術史）以及HCP相關信息（類型、劑量和持續時間）。
RLS癥狀主觀投訴的變化：在初次就診時，將RLS癥狀導致的不適程度（包括睡眠障礙）視為100%，隨後將其改善程度表示為百分比。 如果患者無法以至少10%的數值量化其改善，則歸類為"改善"，並視為10%的改善。
K-IRLS：使用K-IRLS評估RLS癥狀的變化。 該量表包含10個問題，每項評分從0到4分，總分為40分，高分表示癥狀更嚴重。 嚴重程度分為四個等級：0-10分為輕度; 11-20分為中度; 21-30分為重度; 31-40分為極重度。 量表評估了RLS的主要癥狀、其嚴重程度和頻率、與睡眠障礙的關係及其對情緒和日間功能的影響。 K-IRLS結果在初次就診時收集，並在隨後的隨訪中進行測試。
不良事件：通過病歷調查患者在服用HCP後報告的不良事件類型和發生情況。
統計分析：
使用SPSS for Windows版本25進行統計分析。 採用Wilcoxon符號秩檢驗檢查服用HCP前後主觀不適感和K-IRLS得分變化是否顯著。 所有數據以平均值±標準差（SD）或數量（%）表示。 統計顯著性定義為P <0.05。
結果：
參與者特徵：參與者包括12名女性（80.0%）和3名男性（20.0%），平均年齡為60.6歲。 大多數患者報告癥狀持續時間為5至10年，占樣本的33.3%，其次是26.6%的患者報告癥狀持續時間少於1年。 5名患者在治療期間聯合使用了HCP和常規西藥（2名使用鐵劑，4名使用多巴胺藥物）。 5名患者在治療前接受了缺鐵性貧血的血液檢測，所有結果均在正常範圍內。 HCP的平均使用時間為58.4 ± 46.1天。 使用的HCP包括芍藥甘草湯（日本名為Shakuyakukanzoto，中文名為Shaoyao Gancao Tang）、桂枝茯苓丸（日本名為Keishibukuryogan，中文名為Guizhi Fuling Hwan）、加味逍遙散（日本名為Kamishoyosan，中文名為Jiawei Xiaoyao San
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）、 柴胡桂枝湯（日本名為Saikokeishito，中文名為Chaihu Guizhi Tang）、當歸芍藥散（日本名為Tokishakuyakusan，中文名為Danggui Shaoyao San）、當歸四逆加吳茱萸生薑湯（日本名為Tokishigyakukagoshuyushokyoto，中文名為Danggui Sini Jia Wuzhuyu Shengjiang Tang），所有處方均為提取物形式。 7名參與者（46.7%）接受了兩種或多種HCP，其中桂枝茯苓丸是最常用的HCP（7例，46.7%），其次是芍藥甘草湯（5例，33.3%）。
RLS癥狀主觀投訴的變化：在14名患者（93.3%）中，服用HCP後的主觀投訴較治療前有所減少，平均減少了44.7 ± 35.1%。 最常見的改善是從100%降至10%或以下，以及從20%或更多降至更低，各佔3名患者（20.0%）。
K-IRLS的變化：服用HCP後，K-IRLS總分從23.0 ± 9.7顯著下降到13.9 ± 10.9（P = 0.005）。 所有10個專案的得分均有所改善，其中不適感（2.6 ± 1.2降至1.6 ± 1.1，P < 0.033）、活動慾望（2.8 ± 1.1降至1.3 ± 1.1，P = 0.002）、頻率（3.0 ± 0.9降至1.6 ± 1.4，P = 0.007）、嚴重程度（2.8 ± 1.0降至1.2 ± 1.3，P = 0.003）、持續時間（2.4 ± 1.1降至1.6 ± 1.1，P = 0.033）以及對日常事務的影響（1.8 ± 1.5降至0.8 ± 1.1，P = 0.035）顯著降低。 其他專案的得分也有所下降，但差異不顯著。 在按HCP類型比較K-IRLS變化時，桂枝茯苓丸（26.0 ± 9.7降至10.0 ± 9.4，P = 0.028）和芍藥甘草湯（23.2 ± 12.6降至6.6 ± 4.2，P = 0.042）治療組的得分顯著下降，但在未給藥組中未觀察到顯著差異。 此外，在給葯組中未觀察到其他HCP得分的顯著差異。
不良事件：自服用HCP以來，未報告任何不良事件。
討論：在這項回顧性觀察研究中，服用HCP的RLS患者在主觀癥狀和K-IRLS得分方面均較治療前有顯著改善。 具體來說，在10個K-IRLS專案中有6項表現出顯著改善，包括不適感、活動慾望、嚴重程度、頻率、持續時間和對日常事務的影響。
關於多巴胺功能減退的假設被認為是RLS可能的發病機制之一。 鐵的減少對於酪氨酸羥化酶的激活至關重要，而酪氨酸羥化酶是多巴胺合成的限速步驟。 鐵的減少會導致多巴胺活性降低，從而引發RLS。 鐵儲存於大腦中，多巴胺能神經元功能障礙可能與調節感覺、運動和交感神經活動的肝腦多巴胺細胞A11功能降低有關。
芍藥苷是芍藥根的主要成分之一，據報導其作為A1R的啟動劑，負責抑制突觸傳遞的啟動，從而減少腦代謝。 在一項實驗研究中，缺鐵飲食被發現會降低A1R和多巴胺D2受體的活性，表明A1R活性可作為大腦中鐵儲存的指標。 基於這一證據，可以推測芍藥苷通過啟動A1R功能誘導多巴胺能活動，恢復腦幹A11多巴胺神經元的功能，從而緩解RLS癥狀。
在本研究中使用的HCP中，所有6例桂枝茯苓丸和5例芍藥甘草湯均顯示出K-IRLS得分的改善。 當歸芍藥散在4例中有3例降低了得分，但1例增加了總得分。 對於柴胡桂枝湯、加味逍遙散和當歸四逆加吳茱萸生薑湯，未觀察到顯著差異。 換句話說，桂枝茯苓丸和芍藥甘草湯是改善RLS效果最佳的HCP。
桂枝茯苓丸具有抗炎作用，並可防止一氧化氮誘導的小腦顆粒細胞死亡。 因此推測，桂枝茯苓丸通過抗炎、神經保護和鎮痛作用緩解腿部不適。 芍藥甘草湯通過調節體內多種促炎細胞因數的產生抑制炎症，並與多巴胺能神經系統調節有關。 當歸芍藥散促進乙醯膽鹼和去甲腎上腺素的合成，改善中樞膽鹼能神經系統，並抑制β-澱粉樣蛋白誘導的神經損傷。 柴胡桂枝湯是小柴胡湯和桂枝湯的組合，小柴胡湯通過增加單胺類神經遞質水平發揮抗抑鬱作用。 當歸四逆加吳茱萸生薑湯通過增強外周血流恢復和增加皮膚溫度，顯示出其在RLS患者下肢寒冷癥狀中的潛在療效。
本研究存在一些局限性。 首先，這是一項回顧性、單臂觀察研究，缺乏對照組的比較驗證，可能導致解釋偏差。 其次，由於患者數量較少，需要非參數檢驗。 為了提高統計功效，有必要在大量患者中分析服用HCP前後癥狀的變化。 第三，由於所有處方HCP的治療持續時間不同，使用了多種治療週期不同的草藥，這可能使治療效果的解釋變得複雜。 需要驗證本研究中使用的每種草藥的有效性，例如顯示高頻率和良好效果的桂枝茯苓丸和芍藥甘草湯。 第四，治療時間相對較短，超過一半的治療持續時間少於6周，需謹慎解釋本研究中HCP的安全性。 第五，本研究未進行多重比較校正，可能導致I型錯誤風險。 由於本研究屬於探索性研究，儘管存在I型錯誤風險，但未應用多重比較校正，因為校正會增加II型錯誤風險，可能掩蓋值得進一步研究的潛在有意義結果。 因此，基於本研究結果，設計大規模前瞻性隨機對照試驗，以進一步加強本研究中提出的草藥治療RLS有效性的證據是必要的。
結論：HCP顯著改善了RLS患者的主觀不適感和K-IRLS得分。 在HCP中，桂枝茯苓丸和