專家對Cochrane關於抗澱粉樣蛋白單克隆抗體治療阿爾茨海默病系統評價的反應

[jlee42]

《Cochrane系統評價資料庫》發表的一項系統評價研究了抗澱粉樣蛋白單克隆抗體在阿爾茨海默病治療中的應用。
阿斯頓大學臨床藥學教授Ian Maidment教授表示：
"阿爾茨海默病是一種毀滅性疾病，我們迫切需要更有效的治療方法。 被稱為抗澱粉樣蛋白藥物的藥物可減少阿爾茨海默病中觀察到的澱粉樣蛋白堆積，曾被建議作為有效治療方法。 它們通常每兩周或四周通過輸注給葯。
這項研究採用了『金標準』方法，總結了關鍵臨床試驗中的所有證據。 該評價包括17項研究，涉及20,342名參與者，重點關注治療18個月後的認知功能和失智嚴重程度。 目前有六項研究正在進行中，未包含在此次評價中。 這17項研究的一個局限性是，其中黑人或西班牙裔/拉丁裔參與者很少，限制了結果的普遍適用性。
研究團隊得出結論，儘管這些藥物可能在失智關鍵癥狀上顯示出統計學效應，但這種效應對患者而言不太可能具有臨床相關性。 研究還發現了關鍵風險，特別是腦出血和腦腫脹，儘管風險很小。
目前這個問題特別引人關注。 最初，英國國家衛生與臨床優化研究所（NICE）沒有批准兩種抗澱粉樣蛋白治療藥物——lecanemab和donanemab在NHS（英國國家醫療服務體系）上使用。 上個月，NICE宣佈將重新評估這一原始決定。 此次重新評估將在去年美英貿易協定後商定的新成本效益閾值下進行。
我們目前尚不清楚這些藥物對NHS的可能成本。 在美國，donanemab的價格估計約為每年32,000美元（約合每年24,000英鎊）。 此外，可能還會產生與監測副作用和給葯相關的額外成本; 私人醫療機構提供的包括護理套餐在內的18個月Donanemab治療費用為87,507英鎊。
總之，儘管阿爾茨海默病確實需要有效治療，但抗澱粉樣蛋白藥物可能並不代表解決方案。 "
UCL英國失智症研究所組長John Hardy爵士教授表示：
"這篇論文比較了七種不同靶向澱粉樣蛋白β的單克隆抗體的效果。 問題在於它混淆了具有不同機制的治療方法：例如，aducanumab通過清除大腦中已存在的斑塊發揮作用，而lecanemab主要結合可溶性澱粉樣蛋白形式，以防止斑塊首先形成。 我建議讀者參
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考Cath Mummery和我撰寫的簡短綜述，該綜述表明成功的療法遵循Karran和De Strooper提出的疾病和治療模型預測。 成功的療法能清除大腦中的澱粉樣蛋白，而不成功的則不能。 "
參考文獻：
Hardy J, Mummery C. An anti-amyloid therapy works for Alzheimer's disease: why has it taken so long and what is next? Brain. 2023 Apr 19; 146(4):1240-1242. doi: 10.1093/brain/awad049. PMID: 36797987; PMCID: PMC10115350.
Karran E, De Strooper B. The amyloid hypothesis in Alzheimer disease: new insights from new therapeutics. Nat Rev Drug Discov. 2022 Apr; 21(4):306-318. doi: 10.108/s41573-022-00391-w. Epub 2022 Feb 17. PMID: 35177833.
UCL老年精神病學教授Robert Howard教授表示：
"這是一項精心進行的評價，檢查了18個月使用七種不同靶向澱粉樣蛋白的抗體對輕度認知障礙或由阿爾茨海默病引起的輕度失智患者的總體效果。 該評價得出結論，治療對認知功能、失智嚴重程度或功能能力幾乎沒有或沒有影響。
雖然令人失望，但對於那些已經注意到這些藥物在個體臨床試驗中所顯示的非常小的治療益處（通常約為通過經過驗證的認知功能或功能能力測試測量的變化範圍的2%）的人來說，結果和結論不應感到意外。 雖然這些益處在非常大樣本量的臨床試驗中可能達到了統計學顯著性，使微小差異得以被檢測到，但它們並未達到公認的臨床療效水準，或在單個患者中可察覺的水準。
一些評論員和組織——在國際上和英國——以過於樂觀的方式呈現這些治療方法的效果和益處，沒有得到有力科學的支援，這給受失智症影響的人及其家人帶來了虛假希望，這是不幸且不公平的。 這一Cochrane評價應被視為對圍繞這些藥物可實際期望的內容所產生的一些錯誤信息的潛在糾正。
該評價僅查看了與安慰劑相比使用這些藥物18個月治療的數據。 有人認為，更長的治療期和隨訪將揭示隨著時間推移而增加的益處——正如您預期的那樣，從一種成功改變阿爾茨海默病進展過程的治療中。 不幸的是，來自donanemab和lecanemab延長治療的新興試驗數據顯示，允許比較那些在試驗中提前18個月開始治療的患者與那些從安慰劑開始的患者，表明三年後早期開始和延遲開始的參與者之間沒有差異。 這表明這些藥物並不能改變疾病進程，更可能是在以與我們近30年來已有的早期"癥狀性"治療相同的方式作為改善癥狀的治療。 "
帝國理工學院神經病學分部主任Paresh Malhotra教授表示：
"近年來，幾種針對阿爾茨海默病的靶向澱粉樣蛋白抗體治療已在個別試驗中進行測試。 在英國和其他地方，這導致兩種藥物——lecanemab和donanemab——在經過精心設計的試驗顯示它們對認知和執行日常活動能力的多種測量指標有影響後獲得許可。 它們尚未獲得NICE批准，關於藥物的副作用特徵以及其臨床效果的意義也進行了廣泛討論。 目前正在進行評估這些藥物以及其他靶向澱粉樣蛋白斑塊的藥物的工作。
本評價的作者彙集了評估不同藥物和不同特定澱粉樣蛋白靶點的多項研究，他們的分析顯示『小到幾乎沒有』的效果。 鑒於大多數這些試驗效果不佳，這並不令人意外，但沒有考慮到個別藥物及其評估試驗之間的關鍵差異。 關於已獲批藥物仍有許多問題需要解答，包括給藥方法和持續時間。 我同意作者的觀點，即應該探索阿爾茨海默病治療中除靶向澱粉樣蛋白之外的其他作用機制。 然而，迄今為止的研究結果並不能證明『倒洗澡水時把嬰兒一起倒掉』，即否定所有精心設計的個體研究的結果是合理的。 正在進行的靶向澱粉樣蛋白試驗結果將幫助我們更好地瞭解這些治療方法，我們應該繼續探索阿爾茨海默病和其他導致失智疾病的有希望的治療途徑。 "
卡迪夫大學英國DRI卡迪夫中心主任B. Paul Morgan教授表示：
"這項系統評價通過審查出版物和臨床試驗資料庫中的數據，探討了抗澱粉樣蛋白mAbs對MCI（輕度認知障礙）或早期AD（阿爾茨海默病）患者的益處和危害。 應用排除標準后，納入了17項包含約20,000名患者的研究; 值得注意的是，這些研究涉及七種不同
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的抗澱粉樣蛋白mAbs，均與安慰劑進行比較。
總體結論是，雖然抗澱粉樣蛋白mAbs在清除澱粉樣蛋白方面非常有效，但對認知、失智嚴重程度或功能能力的影響微乎其微，同時增加了ARIA（澱粉樣蛋白相關影像學異常）的發生率及其對健康的伴隨風險。 報告中突出的一個問題是用於測量認知和疾病嚴重程度的測試選擇不一致。 作者得出結論，抗澱粉樣蛋白mAb療法對MCI或早期AD患者的關鍵結果影響微乎其微，並帶來重大風險，強調需要尋求超越當前澱粉樣蛋白清除焦點的替代方法。
儘管這些發現對領域內的許多觀察者來說並不意外，但可能會在已成為關鍵爭議的問題上引發激烈辯論。 它們支持了越來越多的觀點，即僅清除澱粉樣蛋白是不夠的，無法在疾病早期顯著改善認知或減緩疾病進展。 迫切需要瞭解在成功清除澱粉樣蛋白后疾病持續進展的驅動因素，以確定治療的互補靶點。
人們可以推測，靶向現有澱粉樣蛋白病理並有效清除斑塊就像是『馬已經跑出馬廄后再關上馬廄門』。 更早使用抗澱粉樣蛋白mAbs進行干預以防止斑塊首先形成可能會對疾病產生更大影響，儘管這需要在明顯病理出現前識別出高風險人群的方法。 不斷發展的基因和生物標誌物測試可能很快就能提供這種能力，儘管人群篩查的成本和效益尚不清楚。 "