阿爾茨海默病腦部炎症分子觸發機制被發現

[jlee42]

研究人員發現了一個驅動阿爾茨海默病中慢性炎症和突觸丟失的分子「開關」。。 該研究確定了一種名為S-亞硝基化（S-nitrosylation，SNO）的化學修飾，這種修飾會過度啟動一種名為STING的關鍵免疫蛋白。 通過阻斷在單一結構單元——148位半胱氨酸上的這種特定修飾，科學家們能夠在小鼠模型中平息大腦的"免疫風暴"，保護通常會被該疾病破壞的關鍵神經細胞連接。
關鍵事實
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• STING蛋白：通常是感染的"早期預警系統"，但在阿爾茨海默病患者的大腦中變得病理性過度活躍，導致慢性神經炎症。
• SNO修飾：由衰老、毒素和蛋白質團塊（如澱粉樣β蛋白）觸發，一氧化氮與STING結合形成"SNO-STING"。 這導致蛋白質聚集成炎症複合物。
• 精準靶向：與許多會關閉整個免疫系統的抗炎藥物不同，靶向148位半胱氨酸僅阻斷由阿爾茨海默病引起的過度激活，同時保持身體對抗感染的能力。
• 突觸保護：在臨床前模型中，防止STING的S-亞硝基化不僅減少了炎症，還積極阻止了突觸的降解，突觸是記憶和學習所需的神經連接。

來源：斯克里普斯研究所
大腦擁有自己的免疫系統，能夠檢測威脅並啟動防禦。 越來越多的證據表明，在阿爾茨海默病中，這些免疫細胞會慢性過度激活，引發炎症，從而損害腦細胞之間的連接。
現在，斯克里普斯研究所的科學家在一項使用人類阿爾茨海默病腦細胞的臨床前研究中，確定了一個驅動這種慢性炎症的分子開關——以及潛在的藥物靶點。
這項於2026年4月23日發表在《Cell Chemical Biology》上的研究聚焦於一種名為STING的蛋白，該蛋白通常作為免疫系統早期預警系統的一部分發揮作用。
研究團隊發現，在阿爾茨海默病患者的大腦中，STING經歷了一種稱為S-亞硝基化（或SNO，一種涉及硫、氧和氮的反應）的化學修飾，這種修飾促進了它的過度啟動。 在疾病的小鼠模型中阻斷STING的這種化學變化，減少了神經炎症。
"這是阿爾茨海默病的一個新的重要治療靶點，"斯克里普斯研究所的資深作者Stuart Lipton博士表示，他是Step Family Foundation冠名教授兼臨床神經科醫生。
"令人興奮的是，我們在小鼠中阻斷這個開關后，炎症減少，並保護了阿爾茨海默病中通常會丟失的腦細胞連接，尤其是因為我們發現同樣的通路在人類阿爾茨海默病腦樣本和人類幹細胞衍生模型中也被啟動。"
三十多年前，同時也是斯克里普斯研究所神經退行性疾病新藥中心創始聯合主任的Lipton發現了S-亞硝基化過程，即一氧化氮（NO）相關分子與蛋白質中的半胱氨酸氨基酸結合，產生"SNO"，從而調節蛋白質功能。 他的實驗室已經表明，SNO——可由衰老、神經炎症和空氣污染、野火煙霧等環境毒素觸發——會破壞體內多種不同蛋白質。
這種修飾導致真正的"SNO-STORM"來破壞蛋白質功能，已被發現與多種人類疾病相關，包括癌症、帕金森病和阿爾茨海默病。
在這項新研究中，研究團隊專注於STING蛋白，此前該蛋白已被發現與阿爾茨海默病炎症相關。 Lipton的研究小組由博士後研究員Lauren Carnevale領導，並與斯克里普斯研究所的質譜分析專家John Yates III教授合作，後者是John Lytton Young冠名教授。
他們精確確定了STING上發生S-亞硝基化反應的位置，鎖定在蛋白質的一個特定結構單元：148位半胱氨酸。 他們發現，當148位半胱氨酸發生S-亞硝基化時，STING會聚集成更大的複合物並引發炎症。
研究團隊在阿爾茨海默病患者的屍檢腦組織、在實驗室中暴露於阿爾茨海默病相關蛋白的人類腦免疫細胞以及阿爾茨海默病小鼠模型中，都發現了高水準的化學修飾形式的STING（稱為SNO-STING）。
在實驗室實驗中，研究團隊表明，阿爾茨海默病患者大腦中發現的蛋白質團塊——包括澱粉樣β和α-突觸核蛋白——本身就能觸發STING的S-亞硝基化反應。
這一發現表明炎症以迴圈方式發生：初始的蛋白質團塊，加上環境影響和衰老，可能導致炎症產生NO，進而驅動STING的S-亞硝基化，這反過來又引發更多炎症。
研究人員隨後設計了一種缺乏148位半胱氨酸的STING變體，使其不能被S-亞硝基化。 當這種修飾蛋白被引入阿爾茨海默病小鼠模型時，腦免疫細胞顯示出明顯減少的炎症，關鍵的是，神經細胞之間的連接（稱為突觸）得到了保護，免受降解。 突觸的保護已知與防止失智認知能力下降相關。
"使這一靶點特別有前景的是
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，我們可以在不關閉正常免疫反應的情況下平息STING的病理性過度啟動，"Lipton表示。
"你仍然需要STING來保護自己免受感染，當我們靶向148位半胱氨酸時，我們不是阻斷整個分子; 我們只是防止STING變得過度啟動。 "
Lipton的研究小組目前正在開發能夠阻斷148位半胱氨酸的小分子，用於臨床前模型測試。
除了Lipton、Carnevale和Yates外，該研究"氧化還原調控神經炎症通路對阿爾茨海默病大腦損傷的貢獻"的作者還包括斯克里普斯研究所的Piu Banerjee、Xu Zhang、Jazmin Navarro、Charlene K Raspur、Parth Patel、Tomohiro Nakamura、Emily Schahrer、 Henry Scott、Nhi Lang、Jolene K. Diedrich和Amanda J. Roberts。
資金支援：本工作部分得到了美國國立衛生研究院（R35 AG071734、U01 AG088679、RF1 AG057409、R01 AG078756、R01 AG056259、R01 DA048882、DP1 DA041722和R01 AG077046）以及美國國防部/美國陸軍部（AR230101）的支援。