基於人體內部時鐘的癌症治療可改善療效

[jlee42]

人體每個細胞都遵循精密的內部時程表運作，這種晝夜節律將生物過程與24小時晝夜週期同步。 大腦中稱為視交叉上核的主時鐘協調著這些細胞時鐘，控制著睡眠-覺醒週期、激素分泌、免疫功能和新陳代謝等關鍵生理活動。 當內部時鐘被打亂時，可能大幅增加包括癌症在內的疾病風險。
約翰斯·霍普金斯大學癌症醫學布隆伯格傑出教授、路德維希癌症研究所首席執行官兼科學主任奇·范·唐（Chi Van Dang）正引領晝夜生物學與癌症關聯的研究前沿：探索晝夜時鐘如何影響腫瘤生物學，以及如何利用甚至操控這些時鐘實現治療目的。
"大家都在談論對抗癌症和開發新療法，但大多數人通常未將晝夜
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奇·范·唐畢生致力於研究驅動癌症發展和進展的分子機制。 他數十年來探究癌細胞如何劫持正常細胞過程以支援其失控生長。 在美國國立衛生研究院支援下，他的工作揭示了癌症代謝及健康細胞轉化為惡性細胞的關鍵遺傳變化。
奇·范·唐對晝夜節律癌症生物學的興趣始於對MYC癌基因的分子發現。 該癌驅動基因如同開關，能改變癌細胞的代謝通路。 他發現MYC蛋白與晝夜節律時鐘蛋白結合於相同DNA序列以調控基因表達。
"這一重疊引發關鍵問題：這兩個系統是否相互關聯？" 奇·范·唐說，"令人著迷的是，我們實際受晝夜時鐘控制的事項遠超想像，卻未曾意識到。 大家都在談論對抗癌症，但未考慮晝夜節律。 待發現的領域極其廣闊。 "
奇·范·唐表示，聯邦資助使他得以追蹤抗癌新線索。 "多年來獲得NIH資助的工作已推動業界開發靶向癌症代謝的藥物。 持續的聯邦研究支援對開闢新研究路徑和治癒希望至關重要。 我們當前關於晝夜時鐘與飲食如何影響癌症免疫治療反應的研究，將提供關鍵見解以改善患者療效。 "
奇·范·唐與《Hub》雜誌探討了人體內部時鐘與癌症的關聯、醫療干預時機為何可能與治療本身同等關鍵，以及醫療提供者、研究人員和公眾需瞭解的晝夜生物學在醫學中的作用。
晝夜節律與癌症的關聯是什麼？
晝夜節律與癌症的關聯得到多領域廣泛研究支援。 跟蹤數萬人的大型流行病學研究表明，夜班工作與乳腺癌風險增加相關，暴露時間越長風險越高。 國際癌症研究機構已將夜班工作歸類為「可能對人類致癌」。 動物研究強化了這一關聯：經基因誘導肺癌的小鼠在暴露於類比夜班工作的紊亂光照週期后，腫瘤顯著增多; 而缺乏BMAL1基因（維持人體晝夜節律的關鍵基因）的轉基因小鼠，腫瘤更多且死亡更早。
另一關鍵點是癌細胞內部時鐘本身。 分析包含數萬例人類腫瘤基因數據的癌症基因組圖譜顯示，肝癌、乳腺癌、肺癌和胰腺癌等多種癌症呈現與時鐘丟失相關的紊亂基因模式，意味著這些癌細胞已失去內部時鐘。 有趣的是，並非所有癌症對晝夜節律紊亂反應相同：多數癌症腫瘤負擔增加，但涉及幹細胞的兩種癌症——白血病和膠質母細胞瘤——在內部時鐘紊亂時反而存活率更高，表明這些癌症依賴穩定的晝夜節律。
如何利用晝夜時鐘知識提升癌症治療效果或減少副作用？
證據表明某些療法在特定時段效果更佳的結論日益確鑿。 例如某些化療在特定時間更有效; 另一例證是，下午接受放療的患者比上午接受者經歷更多副作用。
目前發展迅猛且前景廣闊的癌症治療領域是免疫治療。 近年多項臨床試驗明確顯示，上午接受免疫治療的患者效果優於下午接受者。 我們剛剛開始理解其潛在機制。
免疫治療喚醒淋巴細胞（人體免疫細胞）攻擊腫瘤中的癌細胞。 這些專業殺傷細胞在對抗腫瘤時進出腫瘤組織，並非持續停留。 近期發現的有趣現像是，它們的活動呈晝夜節律模式——淋巴細胞在上午進入腫瘤的數量多於下午。 因此，在殺傷細胞更易進入腫瘤的時段給葯激活它們，能提升殺傷效率。
我當前研究重點之一是回溯患者記錄中的現有數據，驗證臨床觀察結果。 我們總有對治療有反應和無反應的患者。 我想探究患者接受治療的時間，以及治療時機與效果的關聯是否特定於某些癌症類型。
在當前臨床環境中實施晝夜節律癌症治療計劃的可行性如何？
存在一些實際挑戰。 診所無法將所有患者塞進有限時間視窗，需創新方式克服此物理限制。 一種方案是探索將部分先進療法送至患者家中。 另一可能性（仍需深入研究）是重置患者內部時鐘。 我們的晝夜節律由太陽設定，若能藥理學類比時鐘的日常重置，下午接受治療的患者或可獲得與上午治療者相同的益處。 研究改變進餐時間是否調節人體時鐘也很有意義。 已知限時進食可優化內部時鐘功能; 研究顯示，限時餵養的動物比自由進食者癌症發病率更低。 目前正開展臨床研究，驗證限時進食是否能改善人類癌症治療效果。
除癌症治療外，晝夜節律是否影響其他藥物的效果和副作用？ 是否有其他藥物類別可受益於時間調控給葯？
是的，研究表明許多藥物在特定時段服用效果更佳。 例如，低劑量阿司匹林晚間服用比早晨更能降低血壓，已被反覆證實。 許多人服用阿司匹林預防心臟病發作，卻不知特定時段服用可提升效果。 另一例證是他汀類藥物（廣泛用於高膽固醇），明確顯示夜間服用最有效，因被阻斷的酶水準在夜間最高。
肝臟承擔大部分藥物代謝。 肝內各種酶負責代謝藥物，其數量和活性水準呈晝夜節律變化。 若在分解藥物的酶活性高峰期服藥，藥物可能代謝更快。 這突顯了理解給葯時間與晝夜生物學關聯的重要性，而該方面常被忽視。
在藥物和治療時間與人體晝夜節律協調方面，不同利益相關方（研究人員、製藥公司、醫療提供者和患者）應發揮什麼作用？
首要環節是教育：需加強晝夜生物學教育，應從醫學院開始。 醫療提供者應瞭解晝夜節律影響生理和病理，以更有效治療患者。 隨後，提供者需向患者和公眾普及相關知識。 對藥物而言，這可簡化為處方時告知患者特定時段服藥效果最佳。 還需教育公眾其他影響健康的晝夜生物學方面，例如多項研究表明，錯誤時段進食會擾亂人體時鐘，故正確進餐時間對健康至關重要。
其次，應加大投資研究以利用晝夜節律優化藥物效果。 製藥公司應更主動推進該領域研究以提升產品，新葯研發時研究人員應探究其在不同時段的藥物代謝動力學（身體吸收、分佈、代謝和排泄藥物的方式）。 該領域尚有大
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量發現可切實改善臨床實踐和患者療效。
您的下一步研究是什麼？
我們正研究擾亂不同類型癌症（如乳腺癌、黑色素瘤和結腸癌）細胞晝夜節律對腫瘤生長和免疫反應的影響。 初步發現表明影響具有腫瘤類型特異性。 例如，移除乳腺癌細胞的時鐘會加速腫瘤生長，說明紊亂時鐘賦予癌細胞優勢。 我推測人體時鐘如同體內所有細胞的「指揮家」，夜間代謝放緩身體休憩，但癌細胞無視這些信號持續增殖。
我們同時探索通過限時飲食和禁食調控飲食的影響，因食物是內部時鐘的信號。 迄今觀察到飲食調控可減緩腫瘤生長並增強免疫治療效果。 我們推測這可能以某種方式重置時鐘。 下一步將檢驗：當腫瘤細胞或整個生物體的晝夜節律紊亂時，飲食調控是否仍有效益; 並探究免疫反應機制及其受人體時鐘影響的具體方式。